邵偉華，李 晉，龔煒韜，俞張紅，韓興怡，章馨鈺，楊建榮,2，李中武

Hippo信號(hào)通路中的主要組分最初是在果蠅(drosophila)體內(nèi)通過(guò)遺傳篩選發(fā)現(xiàn)的、其對(duì)器官大小具有調(diào)控功能作用的遺傳基因。其次，它是一個(gè)進(jìn)化上高度保守的信號(hào)通路，從果蠅到脊椎動(dòng)物，其核心組分在結(jié)構(gòu)和功能上高度類似。目前研究已經(jīng)證實(shí)，該通路活化后通過(guò)激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)直接磷酸化轉(zhuǎn)錄輔激活因子YAP(Yes-associated protein)及其同源蛋白TAZ(transcriptional coactivator with PDZ-binding motif)，使其在細(xì)胞質(zhì)中滯留并降解。非磷酸化形式的TAZ/YAP可進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)通過(guò)與TEAD(TEAD1/TEAD2/TEAD3/TEAD4)及其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合激活下游靶基因(CTGF、Cyr61等)的轉(zhuǎn)錄以促進(jìn)細(xì)胞的增殖、侵襲、遷移和化療耐藥等過(guò)程。目前研究發(fā)現(xiàn)Hippo-TAZ/YAP信號(hào)通路在人類多種惡性腫瘤中呈異常表達(dá)，與腫瘤的惡性表型以及患者的預(yù)后密切相關(guān)，被認(rèn)為是一種新的腫瘤分子標(biāo)志物及潛在的治療靶點(diǎn)。

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(head and neck squamous cell carcinomas，HNSCC)作為一種世界范圍內(nèi)普遍發(fā)生的腫瘤已日益受到關(guān)注，主要指發(fā)生于口腔，咽(包括鼻咽、口咽和下咽)和喉部的鱗狀細(xì)胞癌，發(fā)病率在所有腫瘤疾病中排第六位[1]。近年來(lái)，越來(lái)越多研究表明Hippo-TAZ/YAP信號(hào)通路在頭頸腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色。本文主要綜述Hippo-TAZ/YAP信號(hào)通路調(diào)控機(jī)制及其在頭頸鱗癌方面的最新研究進(jìn)展。

1 Hippo信號(hào)通路介紹

Hippo通路起源于果蠅細(xì)胞內(nèi)的Hippo激酶，在多種多細(xì)胞生物中均有發(fā)現(xiàn)且高度保守，其第一個(gè)基因(wts)由耶魯大學(xué)教授許田在1995年通過(guò)果蠅鑲嵌體遺傳篩選技術(shù)首次發(fā)現(xiàn)這些基因的突變會(huì)產(chǎn)生過(guò)度生長(zhǎng)的表型[2]。經(jīng)過(guò)十幾年的探索，對(duì)Hippo通路的研究已日漸成熟。研究證實(shí)其主要參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化和凋亡等過(guò)程，并且參與調(diào)控組織器官的大小、形成及發(fā)育等，同時(shí)與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程也有直接的關(guān)系[3]。目前，在哺乳類動(dòng)物當(dāng)中已闡明Hippo信號(hào)通路的研究主要包括以下四個(gè)部分：①上游信號(hào)輸入因子(包括Fat4、Dchs、FRMD6、NF2、KIBRA等)，主要功能是接受細(xì)胞內(nèi)外各種信號(hào)并將接收的信號(hào)轉(zhuǎn)換成Hippo信號(hào)通路可識(shí)別的調(diào)節(jié)信號(hào)，進(jìn)而調(diào)控Hippo；②核心激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)鏈,(包括MST1/2(mammalian Sterile 20-like kinases 1/2)、hSAV1、LATS1/2 (large tumor suppressor 1/2)和MOB1(MOBKL1A/MOBKL1B))；③下游核心轉(zhuǎn)錄共激活因子(包括TAZ/YAP和TEADs)，Hippo通路的主要的調(diào)控效應(yīng)依賴于核心激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)鏈和下游轉(zhuǎn)錄共激活因子對(duì)靶基因的轉(zhuǎn)錄的調(diào)控。④下游調(diào)節(jié)因子(包括ASPP1/2、p73、Ajuba等)[4]。目前對(duì)Hippo通路的研究也越來(lái)越關(guān)注下游調(diào)節(jié)因子，其調(diào)控機(jī)制不僅在于調(diào)控Hippo通路本身，而且可能在與細(xì)胞信號(hào)通路網(wǎng)的形成中發(fā)揮作用，具有一定的研究?jī)r(jià)值。

2 TAZ/YAP調(diào)控機(jī)制

2.1 TAZ/YAP介紹

TAZ/YAP作為Hippo通路的核心組成部分，最初是作為14-3-3的結(jié)合蛋白被發(fā)現(xiàn)，在正常生理狀態(tài)下，TAZ/YAP及其mRNA在全身各種組織中可見(jiàn)表達(dá)[5]。人TAZ基因位于染色體3q25.1上，有400個(gè)氨基酸殘基。TAZ的蛋白結(jié)構(gòu)為一個(gè)N端富含脯氨酸的序列、多個(gè)HXRXXS序列、一個(gè)卷曲螺旋區(qū)域、一段轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域、一個(gè)WW結(jié)構(gòu)域和一個(gè)C端可以與PDZ結(jié)構(gòu)域結(jié)合的基序LTWL(TAZ定位于分離的細(xì)胞核點(diǎn))[6]。YAP基因位于染色體11q13上，蛋白由兩個(gè)同種型組成，主要包含兩個(gè)WW結(jié)構(gòu)域、一個(gè)SH3結(jié)合基序、一個(gè)TEAD結(jié)合區(qū)域、一個(gè)卷曲的螺旋結(jié)構(gòu)域和轉(zhuǎn)錄激活域，與TAZ是同源異構(gòu)體[7]，結(jié)合蛋白為TP53家族蛋白(p63、p73α、p73β等，但不包括p53本身)[8]。

2.2 Hippo通路中TAZ/YAP的調(diào)控機(jī)制

目前研究表明，TAZ/YAP調(diào)控方式主要是在胞外蛋白水平的調(diào)控，在正常細(xì)胞中表現(xiàn)為“開(kāi)、關(guān)”兩種形式(如圖1所示)。第一種，當(dāng)Hippo通路“開(kāi)放”時(shí)，即上游信號(hào)傳入激活核心激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)鏈中，蛋白激酶MST1/2先被磷酸化，磷酸化的MST1/2在蛋白SAV1的協(xié)助下激活LATS1/2(研究表明，MST1/2并非直接激活LATS1/2，MST1/2磷酸化LATS1/2的C端疏水基序，進(jìn)而促進(jìn)LATS1/2自磷酸化，自磷酸化完成后LATS1/2才完成真正激活[9])和MOB1，磷酸化的LATS1/2和MOB1結(jié)合形成LATS1/2-Mob復(fù)合物，進(jìn)一步促進(jìn)了TAZ、YAP發(fā)生磷酸化，磷酸化的TAZ及YAP蛋白與細(xì)胞質(zhì)中的14-3-3蛋白結(jié)合，經(jīng)過(guò)泛素化修飾并被泛素依賴的蛋白酶體(SCFβ-TrCP)(表示由β-TrCP參與構(gòu)成的SCF E3泛素連接酶復(fù)合物)降解，從而抑制細(xì)胞增殖與分化等[10-12]。另一種，當(dāng)Hippo通路“關(guān)閉”時(shí)，即核心激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)鏈未收到激活信號(hào)時(shí)，非磷酸化的TAZ/YAP核轉(zhuǎn)位后與轉(zhuǎn)錄因子TEAD1-4結(jié)合形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合體，激活下游靶基因CTGF、IGFBP3、Axl等，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化、抑制凋亡等[13]。這兩方面的調(diào)控在正常細(xì)胞中相互制約，從而使細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化受到嚴(yán)格的限制。

圖1 Hippo-TAZ-YAP信號(hào)通路核心組分及其多重上游調(diào)控信號(hào)

TAZ/YAP的活性也受多種上游信號(hào)因子的調(diào)控，其中最為關(guān)鍵的是受機(jī)械環(huán)境的影響。研究表明，細(xì)胞外基質(zhì)的硬度及細(xì)胞形態(tài)改變能夠通過(guò)肌動(dòng)蛋白-細(xì)胞骨架和Rho-ROCK(Ras homologfamily member-Rho kinase)兩條通路顯著調(diào)控TAZ/YAP的活性，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化以及相鄰細(xì)胞間連接的緊密程度[14-15]。機(jī)械信號(hào)通過(guò)Rho-ROCK信號(hào)通路[16]或直接通過(guò)細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)傳入纖維狀肌動(dòng)蛋白(F-actin)，F(xiàn)-actin將信號(hào)傳遞于LATS1/2，并抑制其活化，從而促進(jìn)TAZ/YAP核轉(zhuǎn)位。反之，當(dāng)F-actin受到破壞時(shí)，將抑制TAZ/YAP的核轉(zhuǎn)位[14]。G蛋白耦聯(lián)受體(G-protein coupled receptor，GPCR)可單獨(dú)或通過(guò)其下游的Rho GTP酶作用于F-actin，調(diào)控LATS1/2活性，進(jìn)而對(duì)TAZ/YAP活性進(jìn)行調(diào)控。其次，胞外眾多分泌信號(hào)可通過(guò)相關(guān)的GPCR信號(hào)向下傳遞，通過(guò)改變TAZ/YAP的核定位從而發(fā)揮調(diào)節(jié)效應(yīng)[17-19]。細(xì)胞內(nèi)代謝狀態(tài)也可調(diào)控TAZ/YAP的活性，細(xì)胞低活性狀態(tài)時(shí)能抑制TAZ/YAP與TEAD的結(jié)合，從而抑制其轉(zhuǎn)錄活化下游靶基因[20]，與細(xì)胞代謝相關(guān)的糖酵解、能量應(yīng)激和甲羥戊酸生物合成參與調(diào)控TAZ/YAP的活性，當(dāng)能量耗盡時(shí)，AMPK(AMP激活的蛋白激酶)在阻礙YAP和TEAD之間相互作用的位點(diǎn)上直接磷酸化YAP[21]。在正常細(xì)胞中，氧化應(yīng)激水平對(duì)TAZ/YAP活性的調(diào)控主要表現(xiàn)為心肌細(xì)胞的損傷，但在腫瘤細(xì)胞中主要是促進(jìn)LATS2蛋白降解，促使 TAZ/YAP核轉(zhuǎn)位[22-23]。缺氧環(huán)境中，缺氧誘導(dǎo)因子HIF1 (hypoxia-inducible factors 1)可直接激活TAZ表達(dá)或與之相互作用來(lái)調(diào)節(jié)下游基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)[24-25]。

除了上述機(jī)械環(huán)境和細(xì)胞內(nèi)部代謝狀態(tài)調(diào)控TAZ/YAP的活性外，Micro-RNA(MiR)也參與YAP活性調(diào)控。其中MiR-506，MiR-15a和MiR-16-1通過(guò)阻斷YAP1誘導(dǎo)的TEAD的轉(zhuǎn)錄活性來(lái)調(diào)控YAP蛋白的表達(dá)，MiR-361通過(guò)抑制YAP的轉(zhuǎn)錄來(lái)調(diào)控YAP的表達(dá)[26-27]。有研究發(fā)現(xiàn)MiR-375因啟動(dòng)子甲基化而下調(diào)表達(dá)，導(dǎo)致YAP1、TEAD4和CTGF被共同激活促進(jìn)胃癌的發(fā)生[28]。另外，不同的蛋白質(zhì)翻譯后修飾(PTM)可以通過(guò)激活酶、協(xié)調(diào)上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、TAZ/YAP核易位和轉(zhuǎn)錄激活等調(diào)控TAZ/YAP的活性[29]?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)某些細(xì)胞因子同樣起調(diào)控TAZ/YAP作用并參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。作為腫瘤壞死因子的TNF-α通過(guò)介導(dǎo)LATS1/2的表達(dá)磷酸化YAP，磷酸化的YAP不進(jìn)入細(xì)胞核從而調(diào)節(jié)與細(xì)胞增殖和侵襲相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄[30]。TGF-β通過(guò)TGF-β2-TAZ/YAP-Smad信號(hào)傳導(dǎo)軸轉(zhuǎn)錄基因，表現(xiàn)為TGF-β2穩(wěn)定TAZ/YAP并誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)位，而當(dāng)TAZ/YAP受抑制時(shí)，出現(xiàn)抗纖維化效應(yīng)[31]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)-NRP2信號(hào)傳導(dǎo)通過(guò)調(diào)控TAZ/YAP-TEAD，調(diào)節(jié)靶基因Rad51，誘導(dǎo)受損DNA的修復(fù)[32]。IL-1β是YAP1的下游效應(yīng)物，YAP1與IL-1β的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合調(diào)控IL-1β轉(zhuǎn)錄，在幽門螺旋桿菌(Hp)感染引發(fā)的胃癌中促進(jìn)持續(xù)性炎癥微環(huán)境的產(chǎn)生[33]。而血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)可以通過(guò)SRC家族激酶依賴性酪氨酸磷酸化驅(qū)動(dòng)YAP的轉(zhuǎn)錄活性[34]。

3 Hippo-TAZ/YAP通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的生物學(xué)基礎(chǔ)

研究表明TAZ/YAP的激活可以促進(jìn)細(xì)胞增殖，增強(qiáng)干細(xì)胞活性，加速組織修復(fù)與組織纖維化。其機(jī)制包括上調(diào)凋亡抑制劑的表達(dá)(如BCL-2[35]和凋亡抑制因子IAP等)促進(jìn)細(xì)胞存活，調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝促進(jìn)細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)胚胎細(xì)胞表型或更原始的干細(xì)胞的表達(dá)促進(jìn)再生，激活星狀細(xì)胞和成纖維細(xì)胞促進(jìn)組織纖維化等[36]。Hippo通路的生物學(xué)效應(yīng)導(dǎo)致其在調(diào)控紊亂的狀態(tài)下誘導(dǎo)人體正常細(xì)胞向惡性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)變，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[37-38]。

Hippo信號(hào)通路調(diào)控紊亂的機(jī)制多種多樣，比如TAZ/YAP基因過(guò)表達(dá)，上游信號(hào)輸入因子的突變致使上游調(diào)節(jié)信號(hào)輸入紊亂，核心激酶鏈基因?qū)用婊虻鞍讓用娴奈蓙y干擾信號(hào)傳遞，其他信號(hào)通路改變都能夠?qū)AZ/YAP活性起到干擾作用。其中，異?；罨腡AZ/YAP蛋白顯著增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞相關(guān)的生物學(xué)功能(圖2)[39]。

圖2 TAZ/YAP在腫瘤細(xì)胞中的生物學(xué)功能

3.1 TAZ/YAP- TEADs轉(zhuǎn)錄復(fù)合體促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移

TAZ/YAP通過(guò)與TEADs等的結(jié)合形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合體調(diào)控下游靶基因表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞異常增殖，主要機(jī)制包括誘導(dǎo)細(xì)胞自我更新，促進(jìn)DNA合成，調(diào)控細(xì)胞周期蛋白和誘導(dǎo)其他原癌基因(如：c-Myc等)的激活從而提高細(xì)胞增殖水平[40]。TAZ與TEAD形成蛋白復(fù)合物后誘導(dǎo)表皮生長(zhǎng)因子受體配體雙調(diào)蛋白(amphiregulin, AREG)表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖與遷移[41]。還有研究證明腫瘤細(xì)胞中TAZ不僅能增強(qiáng)腫瘤的侵襲性及惡性表型變化而且對(duì)于腫瘤耐藥性的產(chǎn)生也起到重要的作用[37]。

3.2 上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)變(EMT)

大量研究表明，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)在基本的細(xì)胞和病理生理過(guò)程中具有重要功能，包括傷口愈合，組織纖維化和許多器官腫瘤發(fā)生[42]。TAZ可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞中Twist蛋白表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生EMT[43-44]，并且TAZ的異常過(guò)表達(dá)可以顯著減弱腫瘤細(xì)胞間的接觸抑制和失巢凋亡效應(yīng)，這將更容易促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵襲與轉(zhuǎn)移[45-46]。最近Qiu等發(fā)現(xiàn)肝激酶B1(LKB1)缺失將誘導(dǎo)EMT激活劑ZEB1通過(guò)激活YAP信號(hào)增強(qiáng)EMT效應(yīng)，促進(jìn)肝細(xì)胞癌(HCC)侵襲[47]。也有學(xué)者指出CAV1通過(guò)抑制YAP和14-3-3蛋白質(zhì)之間的相互作用來(lái)確定YAP的活性，誘導(dǎo)ECM重塑和硬化，增強(qiáng)腫瘤侵襲性[48]。

3.3 TAZ/YAP介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞免疫系統(tǒng)失調(diào)

YAP和TAZ通過(guò)TEAD轉(zhuǎn)錄因子與程序化死亡-配體1(PD-L1)啟動(dòng)子結(jié)合，從而加強(qiáng)癌細(xì)胞中的PD-L1的表達(dá)來(lái)抑制T細(xì)胞功能，通過(guò)保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)的侵害從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的存活[49]。有學(xué)者通過(guò)B16黑色素瘤模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)相比于對(duì)照組，在具有調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)特異性YAP缺失的小鼠中，免疫原性較差的腫瘤不能生長(zhǎng)，該結(jié)果顯示出明顯增強(qiáng)的促炎性抗腫瘤免疫指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)分析表明T細(xì)胞中YAP1的缺失在一定程度上削弱了Tregs的抑制功能，同時(shí)促進(jìn)了Th1和Th17的發(fā)育，由此可見(jiàn)YAP對(duì)Tregs在腫瘤微環(huán)境中的積累和抑制功能具有重要作用[50]。Jiao等發(fā)現(xiàn)干擾素調(diào)節(jié)因子(IRF)通過(guò)N-末端DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(氨基酸1-191)與含有TEAD結(jié)合結(jié)構(gòu)域和串聯(lián)WW域的YAP的N-末端區(qū)域(氨基酸1-290)特異性結(jié)合，與YAP和TEAD4形成復(fù)合物，導(dǎo)致核保留和YAP活化，并且提出IRF3介導(dǎo)的抗病毒信號(hào)傳導(dǎo)在病毒感染的病理環(huán)境中直接促進(jìn)YAP活化而加快腫瘤進(jìn)展的看法[51]。

3.4 TAZ/YAP在腫瘤干細(xì)胞中的作用

目前，有研究證實(shí)TAZ/YAP在胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cells，ESCs)的干性維持與調(diào)控方面具有重要作用[52-54]，其主要與SMAD2/3[53]和OCT4[52]形成復(fù)合體，從而參與干細(xì)胞的干性維持與調(diào)控。在腫瘤細(xì)胞中，異常高表達(dá)的TAZ/YAP不僅可以維持腫瘤干細(xì)胞的自我更新，而且能夠賦予非腫瘤干細(xì)胞獲得干細(xì)胞樣特性和表型，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞樣化及其遷移和成瘤[55]。有學(xué)者指出TAZ/YAP與腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)的促腫瘤作用有關(guān)：一方面，當(dāng)腫瘤細(xì)胞表達(dá)整合素等機(jī)械感受器以提高ECM剛度敏感性時(shí)，粘附復(fù)合物激活Rho GTP酶進(jìn)行細(xì)胞骨架再生。該過(guò)程通過(guò)ECM的增殖，轉(zhuǎn)移，存活等刺激TAZ/YAP產(chǎn)生腫瘤干細(xì)胞(CSC)。另一方面，ECM剛度的增加激活CAFs內(nèi)的YAP，YAP反饋增加ECM的剛度，CAFs直接將機(jī)械張力傳遞給腫瘤細(xì)胞以促進(jìn)侵襲[56]。而在惡性周圍神經(jīng)鞘腫瘤(MPNST)研究中，TAZ/YAP通過(guò)上調(diào)祖細(xì)胞/干細(xì)胞基因特征，誘導(dǎo)Schwann細(xì)胞(SCs)過(guò)度增殖分化為干細(xì)胞/祖細(xì)胞樣細(xì)胞，從而加強(qiáng)了SCs中的去分化過(guò)程，以保持良性細(xì)胞對(duì)腫瘤干細(xì)胞的TAZ/YAP重編程，促進(jìn)惡性腫瘤發(fā)生[57]。

另外，有研究指出SYMPO2-LATS2-YAP通路與腫瘤的早期轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)有關(guān)，SYNPO2通過(guò)穩(wěn)定LATS2蛋白抑制YAP和TAZ的活性[58]。YAP和TAZ還可以通過(guò)影響轉(zhuǎn)移部位的其他細(xì)胞類型來(lái)增強(qiáng)播散的腫瘤細(xì)胞(DTC)的存活和增殖，而YAP的活性能影響轉(zhuǎn)移灶的大小[58-59]。

有趣的是，最近有研究發(fā)現(xiàn)TAZ/YAP的激活可以抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，所以TAZ/YAP活化可能并不在所有癌癥發(fā)展中都能導(dǎo)致腫瘤形成與轉(zhuǎn)移，大多數(shù)情況需要與其他誘導(dǎo)腫瘤的刺激相互作用才能致癌[60]。另外通過(guò)下調(diào)YAP表達(dá)，使得與YAP過(guò)度活化有關(guān)的肝腫瘤消退，可見(jiàn)TAZ/YAP過(guò)度活化產(chǎn)生的細(xì)胞增生和細(xì)胞去分化表型是可逆的[36]。

3.5 TAZ/YAP參與能量代謝誘導(dǎo)腫瘤代謝重編程

現(xiàn)有研究證明TAZ/YAP參與調(diào)控糖代謝、脂肪酸代謝、甲羥戊酸代謝。TAZ/YAP和糖酵解之間存在正反饋關(guān)系，TAZ/YAP通過(guò)增強(qiáng)糖酵解以促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展，糖酵解通過(guò)促進(jìn)關(guān)鍵糖酵解酶(如PFK1)的表達(dá)來(lái)活化TAZ/YAP。在乳腺癌研究中，糖酵解副產(chǎn)物甲基乙二醛(MG)誘導(dǎo)Hsp90的翻譯后糖基化，使LATS1/2蛋白的穩(wěn)定性降低，LATS1/2激酶被降解，從而促進(jìn)YAP的核定位，增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄活性，導(dǎo)致癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[61]。在脂代謝方面，有研究證明YAP轉(zhuǎn)錄活性的機(jī)械調(diào)節(jié)(由基質(zhì)力學(xué)下游的細(xì)胞擴(kuò)散介導(dǎo)的)可將腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化為非增殖性脂肪細(xì)胞從而阻止腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)其脂肪轉(zhuǎn)化[62]。通過(guò)激活致癌蛋白R(shí)AS、Rho和TAZ/YAP，甲戊酸途徑活性被激活，突變型p53通過(guò)維持甲羥戊酸中的SREBP表達(dá)來(lái)促進(jìn)YAP / TAZ活性并導(dǎo)致癌細(xì)胞惡性腫瘤[61,63]。

4 TAZ/YAP在HNSCC中的研究進(jìn)展

由于目前HNSCC的發(fā)病率有多元惡化的趨勢(shì)，對(duì)于HNSCC的研究也逐漸成為熱點(diǎn)，就Hippo-TAZ/YAP信號(hào)通路在頭頸腫瘤的發(fā)生發(fā)展中的機(jī)制與效應(yīng)也愈來(lái)愈受到研究者的關(guān)注。在最近一項(xiàng)包含HNSCC在內(nèi)的9000多個(gè)腫瘤的研究中，Hippo-YAP通路被確定為主要致癌信號(hào)通路之一，構(gòu)成Hippo-YAP通路細(xì)胞質(zhì)復(fù)合物的激酶被認(rèn)為是腫瘤抑制因子，而核效應(yīng)器轉(zhuǎn)錄模塊的成分為癌基因，其中，YAP與TP53家族蛋白的相關(guān)研究一直是YAP研究的一個(gè)比較重要的方向，YAP可以與一些p53家族成員相互作用，特別是與轉(zhuǎn)錄因子p73相互作用，增強(qiáng)p73依賴性促凋亡基因在DNA損傷中的轉(zhuǎn)錄[21]。在頭頸鱗癌研究的背景下，Reza等人證明在HNSCC中，ΔNp63(p63異構(gòu)體)可以通過(guò)與YAP啟動(dòng)子區(qū)的結(jié)合抑制YAP基因的表達(dá)，從而抑制HNSCC細(xì)胞的增殖、遷移并增強(qiáng)對(duì)化療藥物順鉑的敏感性[64]；Srinivas等研究發(fā)現(xiàn)ACTL6A與p63形成物理性結(jié)合后，激活Hippo-YAP信號(hào)通路，促進(jìn)HNSCC細(xì)胞的增殖抑制其分化，且ACTL6A與YAP的異常高表達(dá)與HNSCC患者不良預(yù)后密切相關(guān)[65]；Lorena等最近的研究發(fā)現(xiàn)，YAP 與mut-p53和TEADs(主要是TEAD1)形成復(fù)合體不僅可以直接轉(zhuǎn)錄激活circPVT1的表達(dá)，還可以在轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)控其表達(dá)，主要表現(xiàn)為YAP與circPVT1直接結(jié)合參與形成成熟環(huán)形RNA的過(guò)程，敲低YAP/mut-p53/TEADs都會(huì)導(dǎo)致在HNSCC中新生circPVT1表達(dá)降低，從而抑制HNSCC細(xì)胞相關(guān)惡性表型[66]。

口腔鱗狀細(xì)胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)是HNSCC中發(fā)病率較高，預(yù)后較差，也最受研究者關(guān)注的一種腫瘤。研究發(fā)現(xiàn)，TAZ蛋白在OSCC可通過(guò)呈現(xiàn)異常高表達(dá)，高表達(dá)的TAZ與腫瘤的大小、病理學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理參數(shù)密切相關(guān)[67]。Li等對(duì)OSCC的研究也得出了相同的結(jié)論，進(jìn)一步在分子調(diào)控機(jī)制層面揭示了TAZ通過(guò)與TEADs的結(jié)合參與調(diào)控口腔鱗癌細(xì)胞的增值、侵襲轉(zhuǎn)移、EMT及腫瘤干細(xì)胞的干性維持過(guò)程，并證實(shí)TAZ可作為口腔鱗癌診斷的生物學(xué)標(biāo)記及潛在的治療靶點(diǎn)[68]。Samantha等研究發(fā)現(xiàn)：YAP在OSCC早期病損組織細(xì)胞核內(nèi)異常聚集，從而促進(jìn)OSCC的發(fā)生發(fā)展；體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)TAZ/YAP促進(jìn)OSCC細(xì)胞增值、遷移、體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)和肺轉(zhuǎn)移；全基因組測(cè)序分析證明TAZ/YAP在OSCC生物學(xué)功能調(diào)控過(guò)程中具有核心調(diào)控作用[69]。

值得一提的是，化合物辛伐他汀可通過(guò)抑制TAZ及其同源物YAP入核從而抑制OSCC細(xì)胞的增殖、侵襲遷移、腫瘤生長(zhǎng)并誘導(dǎo)凋亡等，產(chǎn)生強(qiáng)大的腫瘤抑制效果，這也填補(bǔ)了在頭頸腫瘤領(lǐng)域此類研究的空白，揭示了他汀類藥物在頭頸腫瘤的治療中可能是一種極富潛力且低毒性的靶向藥物[68]。這為進(jìn)一步探討其他小分子化合物靶向抑制HNSCC中TAZ/YAP的表達(dá)從而達(dá)到抗腫瘤效應(yīng)提供依據(jù)和參考價(jià)值。

5 展望

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的研究中Hippo-TAZ/YAP信號(hào)通路已經(jīng)顯示了較好的研究前景，但是目前相對(duì)于TAZ/YAP研究仍相對(duì)較少。其次，對(duì)靶向針對(duì)Hippo通路小分子抑制劑在頭頸鱗癌的中發(fā)揮的作用及其機(jī)制的相關(guān)研究開(kāi)展不多，仍有很多待發(fā)掘的空間。隨著研究的深入，Hippo-TAZ/YAP信號(hào)通路在頭頸鱗癌中的調(diào)控機(jī)制定能為廣大研究者所熟知，其極有可能成為HNSCC治療的潛在靶點(diǎn)。