周忠涵　官豐菊　夏瑞琴　任禹霏　孫立江　張桂銘

[摘要]目的探討淋巴血管侵犯（LVI）對行根治性膀胱切除術(shù)（RC）的非轉(zhuǎn)移性膀胱癌病人預(yù)后的影響。

方法回顧性分析79例行RC的非轉(zhuǎn)移性膀胱癌病人的臨床病理資料，分析LVI與各臨床病理因素的關(guān)系，應(yīng)用Kaplan-Meier法和多因素Cox等比例風(fēng)險模型分析LVI對總生存期（OS）的影響。

結(jié)果79例病人中位隨訪時間56.9個月，LVI陽性19例（24%）。23例病人死亡，包括10例LVI陽性病人及13例LVI陰性病人。LVI與年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、組織學(xué)分級、ECOG評分、是否合并原位癌、T分期無關(guān)（P>0.05）。LVI陽性病人的OS低于LV陰性病人（χ2=8.805，P<0.05）。多因素分析顯示，年齡、T分期、LVI是影響OS的獨立危險因素（HR=0.349～11.901，P<0.05）。

結(jié)論LVI是影響行RC的非轉(zhuǎn)移性膀胱癌病人OS的獨立危險因素。

[關(guān)鍵詞]膀胱腫瘤;膀胱切除術(shù);淋巴血管侵犯;預(yù)后

[中圖分類號]R737.14

[文獻標(biāo)志碼]A

[文章編號]2096-5532（2020）01-0022-04

膀胱癌是世界第九大常見惡性腫瘤，每年新發(fā)病例為33萬以上，死亡3萬例以上，其中大約30%為肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）[1-2]。對于非轉(zhuǎn)移性MIBC及高危非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC），根治性膀胱切除術(shù)（RC）加盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)是其首選的治療方案[3-4]。淋巴血管侵犯（LVI）指經(jīng)蘇木精-伊紅（HE）染色在血管腔或者淋巴管腔內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，在多種腫瘤的手術(shù)標(biāo)本中LVI可廣泛存在，提示預(yù)后不良[5-9]。LVI在多種腫瘤，如子宮內(nèi)膜癌、乳癌、腎癌、前列腺癌中的預(yù)后價值已被證實，但LVI對膀胱癌病人預(yù)后的影響仍存在爭議[10-14]。本研究回顧性分析2011年1—12月于我院泌尿外科行RC的非轉(zhuǎn)移性膀胱癌病人的臨床病理資料，探討LVI對膀胱癌預(yù)后的影響。

1對象與方法

1.1研究對象

選取2011年1—12月于我院泌尿外科行RC的非轉(zhuǎn)移性膀胱癌病人為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①行RC且有詳細(xì)的病理報告;②術(shù)后病理診斷為膀胱尿路上皮癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前影像學(xué)或者術(shù)后病理檢查證實已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和（或）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人;②合并其他腫瘤的病人。

1.2研究方法

LVI定義為HE染色發(fā)現(xiàn)血管腔或者淋巴管腔內(nèi)出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，所有病理標(biāo)本均由兩位病理醫(yī)師獨立評估，如存在爭議由第3位資深專家協(xié)助評估。膀胱癌組織學(xué)分級采用世界衛(wèi)生組織2016年膀胱尿路上皮癌惡性程度分級標(biāo)準(zhǔn)，膀胱癌腫瘤分期采用國際抗癌聯(lián)盟2009年TNM分期標(biāo)準(zhǔn)。對所有病人出院后采用電話隨訪或者門診隨訪的方式進行定期隨訪，隨訪截止日期為2016年12月。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

采用STATA12.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料比較采用卡方檢驗，采用Kaplan-Meier法評估病人的總生存期（OS）并繪制生存曲線，采用log-rank檢驗比較兩組OS的差異。采用基于偏最大似然估計的前進法（ForwardLR法）篩選自變量，用Cox比例風(fēng)險回歸模型評估相關(guān)危險因素并估計相對風(fēng)險比（HR）。以P<0.05為差異有顯著性。

2結(jié)果

2.1LVI與臨床病理特征的關(guān)系

本組共納入79例病人，其中男66例，女13例;年齡為35～86歲，中位年齡為66歲。病理分期T1期為39例（49%），T2期24例（30%），T3期10例（13%），T4期6例（8%）。其中合并原位癌（TIS）者2例（3%）。組織學(xué)分級低級別5例（6%），高級別74例（94%）。LVI陽性19例（24%），LVI陰性60例（76%）。LVI陽性病人和陰性者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、腫瘤組織學(xué)分級、美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分、T分期、是否合并TIS等指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2LVI與膀胱癌病人預(yù)后的關(guān)系

本組79例病人隨訪11.4～63.9個月，中位隨訪時間56.9個月，隨訪率為87.3%。23例病人死亡，包括10例LVI陽性病人及13例LVI陰性病人。LVI陽性病人的平均生存時間為43.2個月，LVI陰性病人的平均生存時間為55.6個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.805，P<0.05）。見圖1。

Cox比例風(fēng)險回歸模型多因素分析結(jié)果顯示，年齡（HR=1.025，P<0.05）、T分期（HR=0.349～11.901，P<0.05）以及LVI（HR=2.679，P<0.05）是影響OS的獨立危險因素，病人年齡大、T分期高、合并LVI，則病人預(yù)后差;而性別、吸煙、組織學(xué)分級、ECOG評分、輔助放化療等不是影響OS的獨立危險因素（P>0.05）。見表2。

3討論

膀胱癌是最常見的泌尿系腫瘤。盡管近年來膀胱癌的診斷和治療取得了顯著進展，但目前膀胱癌病人的預(yù)后仍不盡人意。研究表明，與膀胱癌RC術(shù)后病人預(yù)后相關(guān)的因素主要包括腫瘤分期、分級及淋巴結(jié)狀態(tài)[15-17]。但RC術(shù)后病人LVI對預(yù)后的意義仍有爭議。多項研究表明，MIBC病人RC標(biāo)本中存在LVI可作為獨立的危險因素，與疾病的復(fù)發(fā)、進展以及OS、RFS密切相關(guān)。一項前瞻性研究結(jié)果顯示，LVI陽性增加了淋巴結(jié)陰性膀胱癌病人復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險[18]。BERMAN等[19]研究結(jié)果顯示，LVI是膀胱癌病人OS和CSS的獨立預(yù)測因素。一些研究提出了相反的觀點，喻希等[14]研究認(rèn)為LVI不是膀胱癌復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子[14]。一項納入了21項研究的Meta分析結(jié)果顯示，LVI與不良生存結(jié)果顯著相關(guān)，但在亞洲人群中LVI和無復(fù)發(fā)生存期無關(guān)[20]。這些相反的結(jié)果可能是由不同研究組間的遺傳及環(huán)境的差異引起，LVI的預(yù)后價值與地域及人種密切相關(guān)，需要更多同質(zhì)的研究來證實。

本文回顧性分析了我院79例行RC的非轉(zhuǎn)移性膀胱癌病人的臨床資料，結(jié)果顯示，LVI陽性率為24.1%。而不同研究LVI陽性率不同，為15.8%～84.5%[20]。這些研究結(jié)果的差異可能是由納入的人群差異造成的。此外，LVI的確診需要病理學(xué)專家足夠的經(jīng)驗和技術(shù)。周圍組織的回縮偽影增加了診斷的困難，有專家建議僅報告明確的LVI存在，必要時使用免疫組化的方法協(xié)助診斷[21]。但有一些專家認(rèn)為免疫組化在LVI的診斷中價值仍存在爭議，不建議常規(guī)使用[22-24]。建立嚴(yán)格的組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，使得LVI的診斷具有可重復(fù)性是非常重要的[13.25-26]。本研究將LVI定義為HE染色發(fā)現(xiàn)血管腔或者淋巴管腔內(nèi)出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，所有病理標(biāo)本均由兩位病理醫(yī)師獨立評估，如存在爭議由第3位資深專家協(xié)助評估隨訪，從而保證了診斷的準(zhǔn)確性。

本研究結(jié)果顯示，LVI陽性病人和LVI陰性病人年齡、性別、BMI、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、腫瘤組織學(xué)分級、ECOG評分、T分期、是否合并TIS等差異無統(tǒng)計學(xué)意義。以往研究結(jié)果表明，LVI與病理學(xué)T分期、腫瘤分級等不良病理參數(shù)有相關(guān)性[20，27-29]。本文結(jié)果與其他研究結(jié)果不同可能是由于樣本量小導(dǎo)致。本研究結(jié)果表明，LVI陽性病人的中位生存時間明顯低于LVI陰性病人;多因素分析結(jié)果顯示，年齡、T分期、LVI是影響OS的獨立危險因素，表明在亞洲人群中LVI仍然具有評估預(yù)后的價值。

本文存在一定的局限性：①本研究為單中心回顧性研究，存在一定的偏倚，難以證實因果關(guān)系;②本研究LVI的判斷基于HE染色，存在一定的假陽性及假陰性[19，25-27];③樣本量較少，對部分病人隨訪時間較短。因此，需要大規(guī)模、多中心、前瞻性的高質(zhì)量研究，對LVI的預(yù)后價值進行進一步評價。

綜上所述，LVI陽性病人的中位生存時間顯著低于LV陰性者，LVI是影響行RC的非轉(zhuǎn)移性膀胱癌病人術(shù)后OS的獨立危險因素。對于該類病人應(yīng)密切隨訪，盡早實施必要的輔助治療方案，延長病人的生存期。

[參考文獻]

[1]WITJESJA，COMPRATE，COWANNC，etal.EAUguidelinesonmuscle-invasiveandmetastaticbladdercancer：summaryofthe2013guidelines[J].EuropeanUrology，2014，65（4）：778-792.

[2]MATULAYJT，KAMATAM.Advancesinriskstratificationofbladdercancertoguidepersonalizedmedicine[J].F1000Research，2018，7（F1000FacultyRev）：1137.

[3]ALFREDWITJESJ，LEBRETT，COMPRATEM，etal.Updated2016EAUguidelinesonmuscle-invasiveandmetastaticbladdercancer[J].EuropeanUrology，2016，71（3）：462-475.

[4]張志凌，周芳堅.膀胱癌的診斷和治療進展[J].臨床外科雜志，2015，23（2）：91-92.

[5]PALMIERIF，BRUNOCILLAE，BERTACCINIAA，etal.Prognosticvalueoflymphovascularinvasioninbladdercancerinpatientstreatedwithradicalcystectomy[J].AnticancerResearch，2010，30（7）：2973-2976.

[6]LIBei，XIONGXianze，ZHOUYong，etal.PrognosticvalueoflymphovascularinvasioninBismuthCorlettetypeⅣhilarcholangiocarcinoma[J].WorldJournalofGastroenterology，2017，23（36）：6685-6693.

[7]CHENXiaoli，PUHong，YINLonglin，etal.CTvolumetryforgastricadenocarcinoma：associationwithlymphovascularinvasionandT-stages[J].Oncotarget，2018，9（15）：12432-12442.

[8]RYUYJ，KANGSJ，CHOJS，etal.Lymphovascularinvasioncanbebetterthanpathologiccompleteresponsetopredictprognosisinbreastcancertreatedwithneoadjuvantchemotherapy[J].Medicine，2018，97（30）：e11647.

[9]袁易初，黃吉煒，陳勇輝，等.淋巴血管侵犯對行上尿路尿路上皮癌根治術(shù)患者預(yù)后的影響[J].中華泌尿外科雜志，2017，38（12）：891-895.

[10]LUCICN，DRAGANOVICD，SIBINCICS，etal.Myometriuminvasion，tumoursizeandlymphovascularinvasionasaprognosticfactorindisseminationofpelviclymphaticsatendometrialcarcinoma[J].MedicalArchives，2017，71（5）：325-329.

[11]HAMYAS，GIANGTHANHL，LAASE，etal.Lymphovascularinvasionafterneoadjuvantchemotherapyisstronglyassociatedwithpoorprognosisinbreastcarcinoma[J].BreastCancerResearchandTreatment，2018，169（2）：295-304.

[12]FAJKOVICH，MATHIEUR，LUCCAI，etal.Validationoflymphovascularinvasionisanindependentprognosticfactorforbiochemicalrecurrenceafterradicalprostatectomy[J].UrologicOncology：SeminarsandOriginalInvestigations，2016，34（5）：231-236.

[13]BEDKEJ，HEIDEJ，RIBBACKS，etal.Microvascularandlymphovasculartumourinvasionareassociatedwithpoorprognosisandmetastaticspreadinrenalcellcarcinoma：avalidationstudyinclinicalpractice[J].BJUInternational，2018，121（1）：84-92.

[14]喻希，葛鵬，王子成，等.根治性膀胱切除標(biāo)本中淋巴血管侵犯的預(yù)后判斷價值研究[J].中華泌尿外科雜志，2015，36（2）：122-125.

[15]ABUFARAJM，GUSTK，MOSCHINIM，etal.Managementofmuscleinvasive，locallyadvancedandmetastaticurothelialcarcinomaofthebladder：aliteraturereviewwithemphasisontheroleofsurgery[J].TranslationalAndrologyandUrology，2016，5（5）：735-744.

[16]徐俊，楊凱.膀胱癌術(shù)后患者預(yù)后影響因素調(diào)查研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51（2）：7-8，12.

[17]王一哲，黃后寶.應(yīng)用Cox模型分析119例膀胱癌患者術(shù)后預(yù)后因素[J].沈陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2018，20（1）：23-25.

[18]VONRUNDSTEDTFC，MATADA，GROSHENS，etal.Significanceoflymphovascularinvasioninorgan-confined，node-negativeurothelialcancerofthebladder：datafromtheprospectivep53-MVACtrial[J].BJUInternational，2015，116（1）：44-49.

[19]BERMANDM，KAWASHIMAA，PENGYA，etal.Reportingtrendsandprognosticsignificanceoflymphovascularinvasioninmuscle-invasiveurothelialcarcinoma：apopulation-basedstudy[J].InternationalJournalofUrology，2015，22（2）：163-170.

[20]KIMH，KIMM，KWAKC，etal.Prognosticsignificanceoflymphovascularinvasioninradicalcystectomyonpatientswithbladdercancer：asystematicreviewandMeta-analysis[J].PLoSOne，2014，9（2）：e89259.

[21]CHROMECKITF，BENSALAHK，REMZIM，etal.Prognosticfactorsforupperurinarytracturothelialcarcinoma[J].NatureReviewsUrology，2011，8（8）：440-447.

[22]STRAUMEO，JACKSONDG，AKSLENLA.Independentprognosticimpactoflymphaticvesseldensityandpresenceoflow-gradelymphangiogenesisincutaneousmelanoma[J].ClinicalCancerResearch，2003，9（1）：250-256.

[23]MIYATAY，KANDAS，OHBAK，etal.Tumorlymphangiogenesisintransitionalcellcarcinomaoftheupperurinarytract：associationwithclinicopathologicalfeaturesandprognosis[J].JournalofUrology，2006，176（1）：348-353.

[24]PADERATP，KADAMBIA，DITOMASOE，etal.Lymphaticmetastasisintheabsenceoffunctionalintratumorlymphatics[J].Science（NewYork，N.Y.），2002，296（5574）：1883-1886.

[25]李亞縣，張凱忠，周立.淋巴血管侵犯對高級別T1期膀胱癌患者初次經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)預(yù)后的影響[J].中國醫(yī)師進修雜志，2016，39（10）：910-912.

[26]李慧，姜行康，馬寶杰，等.淋巴血管侵犯在電切術(shù)后高級別T1期膀胱癌中的臨床病理意義[J].中華泌尿外科雜志，2015，36（2）：126-130.

[27]MATHIEUR，LUCCAI，ROUPRETM，etal.Theprognosticroleoflymphovascularinvasioninurothelialcarcinomaofthebladder[J].NatureReviewsUrology，2016，13（8）：471-479.

[28]ABUFARAJM，SHARIATSF，F(xiàn)OERSTERB，etal.Accuracyandprognosticvalueofvarianthistologyandlymphovascularinvasionattransurethralresectionofbladder[J].WorldJournalofUrology，2018，36（2）：231-240.

[29]UKAIR，HASHIMOTOK，NAKAYAMAH，etal.Lymphovascularinvasionpredictspoorprognosisinhigh-gradepT1bladdercancerpatientswhounderwenttransurethralresectioninonepiece[J].JapaneseJournalofClinicalOncology，2017，47（5）：447-452.

（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）