耿義忠　李君梅　李艷麗

[摘要]目的 探討高頻超聲對甲狀腺乳頭狀微小癌（PTMC）頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（LNM）的價值。

方法 回顧性收集2016年4月—2019年4月在我院行手術(shù)治療的521例PTMC病人臨床及超聲資料，根據(jù)是否發(fā)生LNM分為轉(zhuǎn)移組（218例）和未轉(zhuǎn)移組（303例），采用χ2檢驗(yàn)、多因素Logistic回歸及ROC曲線進(jìn)行統(tǒng)計分析。

結(jié)果 ROC分析顯示，腫瘤直徑0.55cm及0.65cm分別為LNM和超聲漏診中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（CLNM）的最佳臨界值。有被膜侵犯、有血流及直徑≥0.55cm是PTMC發(fā)生LNM的獨(dú)立危險因素（OR=1.86～5.97，95%CI=1.23～8.02）。多灶性及直徑≥0.65cm是超聲漏診CLNM的獨(dú)立危險因素（OR=1.26、1.33，95%CI=1.03～3.17）。

結(jié)論 對PTMC的超聲診斷，應(yīng)綜合考慮原發(fā)灶與甲狀腺被膜的關(guān)系、有無鈣化、血流、數(shù)量、直徑及病人的性別、年齡等因素。原發(fā)灶有鈣化、侵犯被膜、多灶性及直徑≥0.65cm高度提示可能已發(fā)生CLNM。

[關(guān)鍵詞]甲狀腺腫瘤;癌，乳頭狀;淋巴轉(zhuǎn)移;頸;超聲檢查

[中圖分類號]R736.1;R445.1

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號]2096-5532（2020）01-0009-05

甲狀腺乳頭狀癌是常見的分化型甲狀腺癌，易發(fā)生早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及被膜侵犯，預(yù)后較好[1]。甲狀腺乳頭狀微小癌（PTMC）是指直徑<1cm的甲狀腺乳頭狀癌[2]。目前，對PTMC是否進(jìn)行手術(shù)干預(yù)在醫(yī)學(xué)界仍然存在爭議[3]。已有研究表明，無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（LNM）的PTMC的死亡率<1%，局部復(fù)發(fā)率為2%～6%，遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率為1%～2%[1]。2015年的ATA指南不再建議對直徑<1cm但無頸部淋巴結(jié)或結(jié)外浸潤等高風(fēng)險表現(xiàn)的甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行穿刺，即使超聲聲像圖的表現(xiàn)可疑[4]。因而，是否發(fā)生LNM是手術(shù)與否及手術(shù)方式選擇的關(guān)鍵。目前大部分研究集中在對甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性判斷，對其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測因素評估還非常少。因此，本研究擬對經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的521例PTMC超聲聲像圖及臨床特征進(jìn)行回顧性分析，以期提高對PTMC病人LNM的預(yù)測，為PTMC病人是否手術(shù)治療及其手術(shù)方式選擇提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料

2016年4月—2019年4月，搜集在我院手術(shù)并經(jīng)病理證實(shí)且術(shù)前均行高頻超聲檢查的甲狀腺癌病人（893例）的臨床和超聲資料，其中PTMC者521例。521例PTMC中，男140例（年齡14～67歲，平均（44.8±19.4）歲），女381例（年齡11～79歲，平均（54.1±22.6）歲）。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意并由病人簽署知情同意書。

1.2儀器與方法

采用GELogicE8型彩色多普勒超聲儀，6～15MHz寬頻線陣探頭，檢查時采用甲狀腺檢查預(yù)設(shè)值，病人仰臥位，充分暴露頸部，術(shù)前均進(jìn)行常規(guī)彩色多普勒超聲檢查。由5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師行至少2次（首次發(fā)現(xiàn)為第1次，手術(shù)前定位檢查為第2次）甲狀腺超聲檢查。如兩次檢查有差異，則以術(shù)前定位檢查結(jié)果為準(zhǔn)。

1.3原發(fā)灶的超聲圖像特征

觀察并記錄原發(fā)灶的數(shù)量、大小、形態(tài)、邊界、內(nèi)部回聲、血流情況、有無微鈣化、侵犯甲狀腺被膜、合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫或橋本甲狀腺炎等。PTMC通過手術(shù)證實(shí)為多灶性后，選擇最大的結(jié)節(jié)進(jìn)行分析。將結(jié)節(jié)的內(nèi)部回聲分為實(shí)性和囊實(shí)混合性。有微鈣化定義為結(jié)節(jié)內(nèi)全部是微鈣化或粗大、微鈣化并存，無微鈣化包括結(jié)節(jié)內(nèi)無鈣化或僅為粗大鈣化。形態(tài)不規(guī)則定義為毛刺樣、分葉狀生長及縱橫長徑比>1，不符合以上兩種情況的定義為形態(tài)規(guī)則。侵犯被膜定義為結(jié)節(jié)周長與甲狀腺被膜接觸比例>25%，反之，定義為未侵犯甲狀腺被膜[5]。結(jié)節(jié)大小通過診斷性ROC曲線確定最佳臨界值。另外，記錄病灶內(nèi)部有無血流信號，有無合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫或橋本甲狀腺炎等。

1.4手術(shù)方式

手術(shù)方式依照ATA指南[3]：甲狀腺結(jié)節(jié)為雙側(cè)、多發(fā)、侵犯被膜、病人有一級親屬家族病史或頭頸部放射史，以及術(shù)前評估及術(shù)中發(fā)現(xiàn)有LNM等，需行甲狀腺全切并雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃;單側(cè)葉單發(fā)的病灶，超聲評估無LNM且無家族病史、無頭頸部放射史的病人可行甲狀腺單側(cè)葉切除及同側(cè)中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)預(yù)防性清掃。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。對PTMC病人的LNM及超聲漏診的中央?yún)^(qū)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（CLNM）采用ROC曲線選擇結(jié)節(jié)大小的最佳臨界值。危險因素分析采用χ2檢驗(yàn)和多因素Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1手術(shù)方式及超聲診斷

本研究中283例行甲狀腺全切并雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，227例行甲狀腺單側(cè)葉切除及同側(cè)中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)預(yù)防性清掃，余11例僅行甲狀腺側(cè)葉切除術(shù)。術(shù)前超聲發(fā)現(xiàn)21例頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)，術(shù)后病理證實(shí)4例為陰性。發(fā)生LNM者218例，未轉(zhuǎn)移303例。在發(fā)生轉(zhuǎn)移的218例中超聲漏診149例，檢出69例（其中21例為頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)），漏診率68.3%。

2.2PTMC病人LNM單因素分析

PTMC有無LNM的結(jié)節(jié)直徑的最佳截斷值為0.55cm，其靈敏度、特異度分別為65.6%、59.6%，曲線下面積為0.655。原發(fā)灶有鈣化、被膜有侵犯、形態(tài)不規(guī)則、有血流、合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、多灶性、直徑≥0.55cm、病人年齡<47歲、男性等與LNM有關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.50～68.97，P均<0.01）。見表1、圖1。

2.3PTMC病人LNM多因素Logistic回歸分析

以PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移=1，未轉(zhuǎn)移=0）為因變量，以單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義相關(guān)因素為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析（后退法，α=0.10）。其結(jié)果顯示，有被膜侵犯（OR=5.97，95%CI=3.88～8.02）、有血流（OR=2.88，95%CI=1.69～3.57）及直徑≥0.55cm（OR=1.86，95%CI=1.23～3.06）是PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素。

2.4PTMC超聲檢查漏診CLNM的單因素分析

PTMC超聲漏診CLNM的結(jié)節(jié)直徑的最佳截斷值為0.65cm，其靈敏度、特異度分別為66.0%、73.0%，曲線下面積為0.770。原發(fā)灶無鈣化、未侵犯甲狀腺被膜、單發(fā)、直徑<0.65cm與超聲漏診CLNM有關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.30～27.70，P均<0.01）。見表2、圖2。

2.5PTMC超聲檢查漏診CLNM的多因素Logistic回歸分析

以超聲漏診CLNM（轉(zhuǎn)移=1，未轉(zhuǎn)移=0）為因變量，以單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的因素為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析（后退法，α=0.10）。研究結(jié)果顯示，多灶性（OR=1.33，95%CI=1.56～3.17）及直徑≥0.65cm（OR=1.26，95%CI=1.03～2.76）是超聲漏診CLNM的獨(dú)立危險因素。

3討論

3.1PTMC病人LNM風(fēng)險因素研究的意義

PTMC雖預(yù)后良好，但仍可出現(xiàn)LNM、甲狀腺外侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。根據(jù)文獻(xiàn)報道，雖然PTMC體積較小且常為偶然發(fā)現(xiàn)，但其LNM率為3.1%～64.1%，并且至少有20.0%局部復(fù)發(fā)的可能[6-7]。這表明，盡管腫瘤大小是影響疾病預(yù)后的重要因素，但二者并無生物學(xué)特征及屬性的不同。但過度手術(shù)會造成不必要的手術(shù)風(fēng)險及術(shù)后并發(fā)癥，因而術(shù)前超聲對LNM的預(yù)測尤為重要，且為手術(shù)方式選擇提供重要參考和指導(dǎo)。

3.2原發(fā)灶臨床及超聲特點(diǎn)與LNM的關(guān)系

影響PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素有很多，本研究中42.0%病人發(fā)生LNM，與其他研究報道結(jié)果相似[8]。本研究統(tǒng)計學(xué)分析顯示，原發(fā)灶侵犯甲狀腺被膜、有血流、多灶、直徑≥0.55cm、男性、年齡<47歲等與LNM有密切的關(guān)系。ZHANG等[8]的研究結(jié)果顯示，病人為男性、年齡<45歲、結(jié)節(jié)直徑>0.6cm、被膜侵犯以及多灶等與LNM有關(guān)。與本文的結(jié)果相似。LEE等[9]研究表明，原發(fā)灶直徑>7mm與LNM有關(guān)，而KIM等[10]則認(rèn)為原發(fā)灶直徑>5mm與LNM有關(guān)。本研究采用診斷試驗(yàn)ROC曲線分析表明，原發(fā)灶直徑評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨界值為0.55cm，其靈敏度、特異度分別為65.6%、59.6%。單因素分析結(jié)果顯示，PTMC最大直徑≥0.55cm與LNM相關(guān)，直徑越大越容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，這可能是因?yàn)?，腫瘤直徑越大，提示腫瘤生長越活躍或存在時間越長。因此，臨床對于原發(fā)灶直徑≥0.55cm的病人應(yīng)做頸部淋巴結(jié)探查及清掃，徹底清除病灶，避免瘤體及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)殘留。本研究中有被膜侵犯的病人發(fā)生LNM可能性為77.0%，與VARSHNEY等[11]的研究結(jié)果一致。這主要是由于甲狀腺被膜是質(zhì)韌的一層纖維膜，對防止腫瘤擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移具有重要的保護(hù)作用，一旦被破壞，說明腫瘤的侵襲能力較強(qiáng)，且容易累及腺體周圍肌肉及其他軟組織。因此，對于PTMC侵犯甲狀腺被膜或伴有侵襲性傾向的病例在治療上應(yīng)給予更多的重視。甲狀腺峽部癌結(jié)節(jié)多發(fā)者易發(fā)生LNM，可能由于左、右葉之間的淋巴管道通過峽部相連，更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移[12]。本研究中癌結(jié)節(jié)多發(fā)是影響LNM的因素，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。原發(fā)灶內(nèi)有血流更有利于癌細(xì)胞的生長和擴(kuò)散，因而影響LNM。此外，病人的年齡<47歲、男性也與LNM有密切的關(guān)系。

有研究結(jié)果表明，結(jié)節(jié)邊界不清、有微鈣化者與LNM有關(guān)[4]。但也有學(xué)者認(rèn)為病灶內(nèi)部回聲、鈣化、邊界、形態(tài)等與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)[13]。本研究結(jié)果顯示，結(jié)節(jié)微鈣化、形態(tài)不規(guī)則、合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫等與LNM有關(guān)。有研究結(jié)果表明，有慢性甲狀腺炎的PTMC病人發(fā)生LNM的概率增高[14-15]。本研究中患有橋本甲狀腺炎的69例病人中LNM發(fā)生率為35.0%，較不伴有慢性炎癥的病人LNM發(fā)生率（43.0%）低，且差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3.3原發(fā)灶臨床及超聲特點(diǎn)與CLNM漏診的關(guān)系

PTMC病人的預(yù)后較好，但是其CLNM發(fā)生率為41.0%～64.0%[16]。術(shù)前超聲檢查提示有無LNM具有一定的應(yīng)用效果[17-19]。但依然有部分病人的LNM在術(shù)前超聲檢查中未能檢出，卻在術(shù)后病理分析中得到證實(shí)。KIM等[14]研究結(jié)果顯示，術(shù)前超聲檢查對中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)靈敏度為27.3%～55.0%、特異度為69.0%～90.0%，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)靈敏度為65.0%～90.3%、特異度為82.0%～94.8%。本研究中，在發(fā)生轉(zhuǎn)移的218例中超聲漏診149例，檢出69例（其中21例為頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)），檢出中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的靈敏度、特異度分別為24.4%、97.1%，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)的靈敏度、特異度分別為100.0%、95.1%。可見，超聲漏診的主要為中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)，這主要是因?yàn)椋醒雲(yún)^(qū)頸淋巴結(jié)體積一般比較小，位置隱蔽，且回聲與甲狀腺組織相似，再加上受到氣管、血管、食管等的遮擋，術(shù)前發(fā)現(xiàn)率較低。因此，部分人認(rèn)為應(yīng)對中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)進(jìn)行預(yù)防性清掃，也有人認(rèn)為預(yù)防性清掃會增加手術(shù)風(fēng)險及術(shù)后并發(fā)癥（尤其是臨床及術(shù)前超聲診斷未提示有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人）[20]。因而本文旨在通過研究甲狀腺結(jié)節(jié)的超聲聲像圖及臨床特征來預(yù)測是否發(fā)生CLNM，進(jìn)而為臨床手術(shù)方式的選擇提供幫助。

我們對超聲漏診的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)進(jìn)行了單因素分析，結(jié)果顯示，原發(fā)灶有鈣化、有被膜侵犯、多灶性者更易發(fā)生CLNM，這與之前結(jié)果相似[16-19]。因此，原發(fā)灶大小也是影響超聲檢出因素之一，原發(fā)灶直徑<0.65cm的CLNM檢出率（9.9%）明顯低于直徑≥0.65cm者（26.2%），這與KIM等[13]研究相一致。因而對于臨床及超聲診斷未檢出頸部淋巴結(jié)但高度可疑，若發(fā)現(xiàn)有甲狀腺被膜侵犯、結(jié)節(jié)直徑≥0.65cm等征象，應(yīng)高度警惕是否已發(fā)生CLNM，早期行手術(shù)切除及頸部淋巴結(jié)清掃。

本研究的局限性：①本研究未采用多中心研究，病人多來自同一種族、相同環(huán)境，雖有1例外國人，但病例數(shù)太少;②本研究僅對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的超聲聲像圖及臨床特征進(jìn)行分析，未進(jìn)行長期隨訪，因此無法評估高頻超聲特征對腫瘤復(fù)發(fā)以及病人術(shù)后生存率的影響;③本研究僅做了單因素分析，未進(jìn)行多因素分析，可能會存在因素之間的相互作用，從而影響最終結(jié)果，尚需進(jìn)一步研究確認(rèn)。

總之，本次研究中影響PTMC的LNM因素有原發(fā)灶鈣化、侵犯甲狀腺被膜、有血流、多灶、伴有結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、直徑≥0.55cm、年齡<47歲、男性等。影響超聲檢出CLNM的因素有原發(fā)灶無鈣化、未侵犯甲狀腺被膜、單發(fā)及直徑<0.65cm等。因此，在超聲檢查及臨床診治過程中應(yīng)重視以上特征，提高對PTMC的LNM預(yù)測，以期給予臨床更多幫助及指導(dǎo)。

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（本文編輯 于國藝）