趙文文　趙文飛　馮青青　馬曉燕　閆文嫻　魏紅梅

[摘要]目的 探討窗口期化療聯(lián)合持續(xù)靜脈泵入重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）治療驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌的臨床效果及安全性。

方法選?、驜～Ⅳ期、常見驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期非小細(xì)胞肺癌病人36例，予以持續(xù)靜脈泵入恩度聯(lián)合窗口期化療治療，連續(xù)給藥2～12個(gè)周期，每完成2個(gè)治療周期行療效評(píng)價(jià)及生活質(zhì)量、不良反應(yīng)評(píng)估。

結(jié)果36例病人均完成至少2周期的化療方案，臨床療效達(dá)完全緩解1例，部分緩解14例，穩(wěn)定12例，進(jìn)展9例，客觀有效率為41.7%，疾病控制率為75.0%;生活質(zhì)量明顯改善13例。4例病人治療期間出現(xiàn)恩度相關(guān)不良反應(yīng)，均為1～3級(jí)。

結(jié)論持續(xù)靜脈泵入恩度聯(lián)合窗口期化療藥物治療，可有效提高驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期非小細(xì)胞肺癌病人臨床受益率，總體安全性良好，毒副反應(yīng)均能耐受。

[關(guān)鍵詞]重組人血管內(nèi)皮抑制素;癌，非小細(xì)胞肺;血管生成抑制劑;抗腫瘤聯(lián)合化療方案

[中圖分類號(hào)]R730.26

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號(hào)]2096-5532（2020）01-0084-04

據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)，2015年中國肺癌新發(fā)病例數(shù)占惡性腫瘤的首位，同年肺癌死亡病例占惡性腫瘤死因的21.68%，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌病例的80%～85%[1-3]。常見驅(qū)動(dòng)基因陽性晚期NSCLC靶向治療藥物方面的研究已頗有成效，大部分可顯著提高療效[4]。驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC目前最佳治療方案為抗血管生成藥物聯(lián)合含鉑雙藥化療。恩度為我國自主研發(fā)的泛靶點(diǎn)抗血管生成藥物，已廣泛應(yīng)用于晚期NSCLC病人[5-6]。傳統(tǒng)恩度用藥劑量為7.5mg/m2，每日靜脈滴注3～4h，連續(xù)輸注14d。恩度半衰期較短，該方法用藥病人血藥濃度波動(dòng)較大，可能影響療效[7]。如何更優(yōu)化地使用恩度以達(dá)到最佳療效仍在探索中。本文回顧性分析我院應(yīng)用恩度靜脈持續(xù)泵注聯(lián)合化療治療驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC病人36例的效果，探討恩度更優(yōu)化的用藥方式及其對(duì)臨床療效的影響，為臨床治療NSCLC病人提供依據(jù)?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

NSCLC病人36例，為我院2014年1月—2018年12月收治、經(jīng)病理確診、ⅢB～Ⅳ期、組織學(xué)或血液學(xué)標(biāo)本檢測(cè)顯示肺癌常見驅(qū)動(dòng)基因陰性的病人。常見驅(qū)動(dòng)基因包括表皮生長因子受體（EGFR）基因、間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因、C-Ros癌基因1（ROS1）、人表皮生長因子受體-2（HER-2）基因等。其中鱗癌5例，腺癌31例。所有病人重要器官無功能障礙，預(yù)計(jì)生存期為3個(gè)月以上;均完成至少2個(gè)周期的恩度聯(lián)合化療，每2個(gè)治療周期完成一次療效評(píng)價(jià)，直至疾病進(jìn)展。36例病人中，男24例，女12例;年齡50～80歲，平均（59.51±8.07）歲;24例有吸煙史。體力活動(dòng)狀態(tài)ECOG評(píng)分（PS評(píng)分）均為0～2分。治療前臨床分期為ⅢB期9例，Ⅳ期27例。初診合并咯血或痰中帶血5例，糖尿病5例，高血壓9例，肝炎2例，冠心病5例，腫瘤家族史11例，胸腔積液4例。恩度聯(lián)合化療一線藥物治療20例，二線11例，三線5例?；煼桨福憾辔魉惵?lián)合卡鉑（TP方案）10例（27%），培美曲塞聯(lián)合卡鉑（PP方案）19例（56%），培美曲塞單藥7例（17%）。

1.2治療方法

恩度靜脈持續(xù)泵注采用便攜式輸液泵（美國BD公司），持續(xù)48h靜脈泵入恩度15mg/m2，窗口期（第3天）化療，化療結(jié)束后第2天繼續(xù)持續(xù)120h靜脈泵入恩度。在化療期間密切觀察病人的病情，預(yù)防性使用止吐藥物，對(duì)Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞、粒細(xì)胞減少的病人給予集落刺激因子治療。連續(xù)用藥2～12個(gè)周期。

1.3臨床療效評(píng)價(jià)方法

病人治療前完善血常規(guī)、生化指標(biāo)、凝血指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物等常規(guī)檢查，每周對(duì)病人進(jìn)行血常規(guī)、生化指標(biāo)檢查，監(jiān)測(cè)治療過程，并對(duì)病人定期隨訪。每2個(gè)治療周期對(duì)病人進(jìn)行全身淺表淋巴結(jié)彩超、胸部CT、腹部CT、盆腔CT、顱腦磁共振、全身骨顯像等影像學(xué)評(píng)估，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展。臨床療效評(píng)估：根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)[8]將治療結(jié)果分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），客觀有效率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。生活質(zhì)量（QOL）的評(píng)估參考Karnofsky評(píng)分（KPS）變化，以治療后KPS增加≥10分為QOL改善，KPS增加或減少<10分為QOL穩(wěn)定，KPS減少≥10分為QOL降低。

1.4不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

不良反應(yīng)根據(jù)美國癌癥研究通用不良事件標(biāo)準(zhǔn)（NCICTCAE5.0版）進(jìn)行評(píng)估。

2結(jié)果

2.1臨床療效

入組病人中16例完成<4周期、20例完成≥4周期治療。其中，CR者1例，PR者14例，SD者12例，PD者9例，ORR為41.7%，DCR為75.0%。疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）為6.6個(gè)月，總生存期（OS）為17.1個(gè)月。

2.2QOL評(píng)估

治療2周期后，13例病人（36.1%）QOL得到改善，13例病人（36.1%）QOL穩(wěn)定，僅有10例病人（27.8%）QOL降低，QOL改善穩(wěn)定率達(dá)到72.2%。

2.3不良反應(yīng)

治療過程中，病人無治療相關(guān)死亡。恩度相關(guān)性不良反應(yīng)包括：心電圖T波改變2例，神經(jīng)毒性1例，2級(jí)高血壓1例，無病人出血。化療不良反應(yīng)：Ⅰ度胃腸道反應(yīng)3例，Ⅰ/Ⅱ級(jí)骨髓抑制3例、Ⅲ級(jí)骨髓抑制2例，肝功能損傷2例，脫發(fā)2例，皮疹1例，對(duì)癥治療后均恢復(fù)正常。所有病人治療期間不良反應(yīng)均為1～3級(jí)。

3討論

恩度是我國科學(xué)家自主研發(fā)并取得良好臨床療效的泛靶點(diǎn)抗血管生成藥物，是一種內(nèi)源性血管生成抑制劑，可有效抑制腫瘤血管生成。有Ⅲ期臨床試驗(yàn)報(bào)道了在長春瑞濱聯(lián)合順鉑方案（NP）化療的基礎(chǔ)上，觀察恩度治療晚期NSCLC病人的療效和安全性，NP聯(lián)合恩度治療322例，有效率為35.4%，

DCR為73.3%;NP聯(lián)合安慰劑方案治療164例，有效率為19.5%，DCR為64.0%，兩組有效率和DCR比較差異有顯著性;兩組3/4級(jí)毒性反應(yīng)比較差異無顯著性[9]。該研究確立了恩度在晚期NSCLC一線標(biāo)準(zhǔn)治療地位。目前已有多項(xiàng)大型Ⅲ期臨床研究（ECOG4599、BEYOND）結(jié)果均證實(shí)，抗血管生成藥物聯(lián)合含鉑雙藥化療為無驅(qū)動(dòng)基因突變的非鱗癌的NSCLC標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案[10-11]。

恩度抗腫瘤血管生成的機(jī)制為：恩度作用于腫瘤新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，關(guān)閉腫瘤異常開關(guān)，阻斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供給，從而抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，達(dá)到治療目的[12]。多項(xiàng)研究結(jié)果均顯示，恩度是一種泛靶點(diǎn)的抗腫瘤血管靶向治療藥物，對(duì)腫瘤血管生成的多條信號(hào)通路有廣泛的抑制或調(diào)節(jié)作用[13]。可促使腫瘤血管正?；?，改善腫瘤乏氧，增加腫瘤的放化療敏感性[14]。

傳統(tǒng)恩度用藥劑量為7.5mg/m2，每日靜脈滴注3～4h，連續(xù)輸注14d。通常化療當(dāng)天不停用恩度。但是恩度半衰期較短，只有10h左右，每日短時(shí)間輸注而非24h持續(xù)泵入會(huì)造成體內(nèi)血藥濃度波動(dòng)過大，無法維持穩(wěn)態(tài)的濃度，可能無法最大程度發(fā)揮藥物療效[15-16]。本研究采用15mg/m2持續(xù)靜脈泵入恩度，持續(xù)保持體內(nèi)藥物的有效血藥濃度，避免靜脈滴注恩度間隔引起的血藥濃度波動(dòng)，最大程度發(fā)揮藥物療效。恩度Ⅰ期臨床研究證實(shí)，持續(xù)泵入7.5～30.0mg/（m2·d）的恩度對(duì)人體是安全的，未出現(xiàn)劑量限制性毒性，未達(dá)到最大耐受劑量，持續(xù)靜脈輸注15mg/m2的恩度，有望大幅度提高治療有效率[17]。FOLKMAN等[18-19]研究亦表明，低劑量持續(xù)給予抗血管生成藥物能夠提高抗腫瘤效果。以上研究結(jié)果為持續(xù)靜脈輸注恩度提供了理論依據(jù)。此外，本研究基于腫瘤血管正?；拇翱谄趹?yīng)用化療，即持續(xù)48h靜脈泵入恩度，第3天單獨(dú)應(yīng)用化療。腫瘤血管通常存在異?；?，可改變血管滲透壓，影響化療藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞[20]。血管內(nèi)皮抑制素可使組織內(nèi)部雜亂的血管網(wǎng)正?；_(dá)到“血管正?；瘯r(shí)間窗”（一般為恩度應(yīng)用的第3～7天），使化療藥物更容易進(jìn)入腫瘤組織[21-23]。本研究用藥方法避免了化療藥物滅活血管內(nèi)皮抑制素的可能性，降低恩度與化療藥物同時(shí)應(yīng)用可能潛在的藥物拮抗反應(yīng)，探討優(yōu)化用藥方式。目前臨床上無相關(guān)的系統(tǒng)研究結(jié)果[24]。

本文研究應(yīng)用恩度靜脈持續(xù)泵注聯(lián)合化療治療驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC病人36例，結(jié)果顯示ORR為41.7%，DCR為75.0%，TTP為6.6個(gè)月，病人生活質(zhì)量提高，未出現(xiàn)恩度相關(guān)的3/4級(jí)毒性反應(yīng)，有較高的臨床獲益率及良好的耐受性，治療效果略優(yōu)于既往Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果[9]，考慮可能與本研究采用恩度靜脈泵持續(xù)泵入和窗口期化療有關(guān)。根據(jù)CSCO指南及NCCN指南，PS評(píng)分較好而不能手術(shù)的ⅢB期和Ⅳ期驅(qū)動(dòng)基因陰性的NSCLC病人可以從化療中獲益。Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，含鉑的二聯(lián)方案治療病人具有相似的客觀緩解率和生存率，含鉑的二聯(lián)方案在毒性反應(yīng)、使用方便性和費(fèi)用上略有差異，臨床醫(yī)生可以根據(jù)病人的情況施行個(gè)體化治療。因此，本研究中化療方案不同對(duì)臨床療效影響較小。

對(duì)于無驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期NSCLC一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案為抗血管生成藥物聯(lián)合含鉑雙藥化療，常用的抗血管生成藥物包括貝伐珠單抗、恩度。有研究顯示，年齡大于70歲、鱗癌病人應(yīng)用貝伐珠單抗治療出現(xiàn)高血壓、出血、蛋白尿等副作用風(fēng)險(xiǎn)更高，該療法在老年及鱗癌病人的臨床應(yīng)用中受限[25-27]。CHEN等[28]研究顯示，恩度聯(lián)合吉西他濱單藥一線治療老年晚期NSCLC病人的DCR、ORR均高于單藥對(duì)照組，同時(shí)安全性良好，說明年齡并不是恩度及化療應(yīng)用的絕對(duì)限制性因素[29-30]。本研究中有8例病人年齡大于70歲，占總?cè)藬?shù)的22.2%，治療過程中未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，亦提示恩度在臨床應(yīng)用時(shí)可考慮適當(dāng)放寬年齡。有研究顯示，恩度治療對(duì)心臟有一定的毒副作用[31]。本研究病人出現(xiàn)心電圖T波改變2例，2級(jí)高血壓1例，經(jīng)心內(nèi)科協(xié)助處理，病人均能耐受。提示病人在應(yīng)用恩度前應(yīng)完善心功能評(píng)估，對(duì)既往有高血壓、冠心病等基礎(chǔ)疾病病史者，要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)、注意心臟不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，持續(xù)靜脈泵注恩度聯(lián)合間插化療治療驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期NSCLC安全、有效。但本研究病例數(shù)偏少，需要臨床擴(kuò)大病人數(shù)量，進(jìn)一步探討如何優(yōu)化治療方案，為病人帶來更多生存獲益。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）