趙琳琳 陳玉婷 徐濤 張文廣

·臨床論著·

根除幽門螺桿菌治療對TIA患者同型半胱氨酸及其預(yù)后的影響

趙琳琳*1陳玉婷2徐濤3張文廣?4

（1. 重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院老年科，重慶 401320；2. 昆明醫(yī)科大學附屬昭通醫(yī)院腦血管科，云南 昭通 657000；3. 昆明醫(yī)科大學附屬昭通醫(yī)院消化內(nèi)科，云南 昭通 657000；4. 重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 401320）

探討根除幽門螺桿菌（，Hp）治療對短暫性腦缺血發(fā)作（Transient ischemic attack，TIA）患者同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）及其預(yù)后的影響。選取2013年8月至2017年6月期間兩家醫(yī)院收治的首次發(fā)作TIA患者共計396例，常規(guī)進行尿素酶試驗，將尿素酶試驗陽性的TIA患者204例隨機分為治療組（n=102）和對照組（n=102），所有患者均給予常規(guī)藥物治療，其中治療組患者在此基礎(chǔ)上予以根除Hp治療。動態(tài)觀察2組治療前、治療后1 m，6 m，12 m Hcy變化，隨訪2組患者在半年，1年，2年內(nèi)腦梗塞發(fā)生率。TIA患者根除Hp治療后血清同型半胱氨酸顯著降低（P<0.05），根除Hp后患者隨時間延長血清同型半胱氨酸下降越明顯（P<0.05）。治療組和對照組TIA患者半年內(nèi)腦梗死發(fā)生率無明顯統(tǒng)計學差異（P>0.05），而治療組TIA患者1年及2年內(nèi)腦梗塞發(fā)生率較對照組顯著降低（P<0.05），但1年內(nèi)腦梗塞發(fā)生率與2年內(nèi)腦梗塞發(fā)生率無明顯差異（P＞0.05）。幽門螺桿菌感染可能是腦卒中的危險因素；積極抗幽門螺桿菌感染治療，可顯著降低腦梗塞的發(fā)生，并可降低同型半胱氨酸水平，預(yù)防TIA進展為腦梗塞有一定的臨床價值。

幽門螺桿菌；短暫性腦缺血發(fā)作；同型半胱氨酸

腦卒中為我國國民主要死亡原因，其中缺血性腦卒中占43%～79%[1]。據(jù)統(tǒng)計，在缺血性腦卒中患者中，新發(fā)TIA患者每年超過200萬。由于TIA發(fā)病后2 d內(nèi)為卒中再發(fā)的高風險期，并且TIA后7 d 內(nèi)具有4%～10%的卒中再發(fā)風險，90 d內(nèi)具有8%～12%的卒中再發(fā)風險，TIA具有高發(fā)病率、高致殘率及高復(fù)發(fā)率等特點，也是成年人致殘的主要病因[2-4]。

近年研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死的危險因素除高血壓、高血糖、高血脂、吸煙等外，一些急慢性炎癥也可影響動脈粥樣硬化而發(fā)生腦梗死[5-7]。流行病學研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌（，Hp）感染與腦梗死存在一定的相關(guān)性，其主要作用機制可能是通過誘導(dǎo)免疫-炎癥反應(yīng)促進動脈粥樣硬化[5-8]。也有研究顯示Hp感染還可能干擾血清同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）代謝，影響腦梗死的發(fā)生[9]。而根除HP治療后是否可以在一定程度上防止TIA進展為腦梗塞，目前國內(nèi)外少有前瞻性研究。

本研究擬對我院的收治的TIA患者常規(guī)做尿素酶試驗，將尿素酶試驗陽性的TIA患者隨機分為治療組和對照組，治療組患者加用抗幽門螺桿菌治療，動態(tài)觀察２組患者治療前、治療后1月，6月，12月Hcy變化，隨訪２組患者在半年、１年、2年內(nèi)腦梗塞發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2013年8月至2017年6月在昆明醫(yī)科大學附屬昭通醫(yī)院腦血管內(nèi)科及巴南區(qū)人民醫(yī)院老年科住院的首次發(fā)作TIA患者396例，常規(guī)做尿素酶試驗，采用深圳海德威生物科技有限公司HTY1001 Hp測試儀及碳[14C]尿素呼氣試驗（Urea breath test，UBT）藥盒測定。結(jié)果[14C]UBT≥100 dpm?mmol-1CO2為陽性。其中尿素酶試驗陽性患者204例，占總數(shù)的51.5％，其中男138例，女66例，年齡61.51±5.57歲。

納入標準：①符合美國卒中協(xié)會TIA標準[10]；②癥狀恢復(fù)完全，不遺留任何神經(jīng)功能缺失體征；③頭顱CT /MRI證實無顱內(nèi)出血、顱內(nèi)占位及可解釋患者癥狀的定位責任病灶。

排除標準：①DWI顯示存在急性腦梗死責任病灶；②既往有腦梗塞病灶；③由于非血管性疾病所致的肢體無力或言語障礙等其他非TIA疾??；④Hp外的其他因素（如嚴重的心肝腎疾病、合并感染及近期應(yīng)用抗生素等）所致炎癥；⑤頸動脈彩色超聲檢查發(fā)現(xiàn)頸動脈斑塊伴狹窄≥50%；⑥既往有嚴重心、肺、肝或腎臟功能不全病史。

所有患者均通過昭通市第一人民醫(yī)院及巴南區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準并獲得患者及家屬的知情同意及簽署知情同意書。

1.2 方法

204例尿素酶實驗陽性患者采用計算機隨機抽樣分組分為治療組和對照組（n=102）。兩組患者均給予為期2 w的TIA常規(guī)治療（抗凝、抗血小板聚積、改善腦供血供氧、調(diào)整血壓等）。而治療組患者在此基礎(chǔ)上加用奧美拉唑20 mg，阿莫西林膠囊1.0 g，克拉霉素片0.5 g，每日2次口服，治療10 d。１m后復(fù)查尿素酶試驗，如果結(jié)果陽性，判定為HP根除失敗，予以退出本研究。

入院后治療前及治療后1 m、6 m、12 m抽取患者空腹血測定血清同型半胱氨酸水平。出院后隨訪半年、１年、2年，計算初發(fā)腦梗塞和復(fù)發(fā)性腦梗塞。復(fù)發(fā)性腦梗塞的診斷標準[11-12]：①患者原有初發(fā)癥狀和體征加重，距離第一次梗塞時間大于1月；②出現(xiàn)新的神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損癥狀；③經(jīng)頭顱CT或MRI證實有新發(fā)病灶或另外血管分布區(qū)病灶。

1.3 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件，對于計量資料，檢驗其分布形態(tài)和方差齊性，若屬對稱分布，采用均數(shù)±標準差進行統(tǒng)計描述，否則采用中位數(shù)（四分位間距）M（IQR）描述其集中和離散趨勢。治療前及治療后血清Hcy變化比較采用重復(fù)測量方差分析。對不符合正態(tài)分布的資料進行秩和檢驗。兩組患者卒中發(fā)生率比較采用卡方檢驗或者Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

治療組有5例患者HP根除失敗，退出研究。治療組患者Hp根除率為91.7%。治療組失訪2例，對照組失訪3例。兩組患者在年齡、性別、吸煙、飲酒及高血壓、糖尿病、高脂血癥、血清同型半胱氨酸等指標差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 治療組與對照組基線資料比較

注：*表示計數(shù)資料比較時采用卡方檢驗，計量資料比較時采用獨樣本檢驗

2.2 兩組患者治療前后同型半胱氨酸變化

本研究結(jié)果顯示：F分組=14.673，P分組=0.032，TIA患者根除Hp 后血清同型半胱氨酸顯著降低；F時間=21.782，P時間=0.014，根除HP后患者隨時間延長血清同型半胱氨酸下降越明顯；F分組×時間=3.786，P分組×時間=0.10，分組效應(yīng)和時間無交互作用。Hp感染陽性TIA患者根除Hp治療后患者血清同型半胱氨酸顯著下降，見表2。

2.3 Hp根除后對TIA患者腦梗塞發(fā)病率的影響。

表3顯示，治療組和對照組TIA患者半年內(nèi)腦梗塞發(fā)生率無明顯統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；治療組HP陽性TIA患者1年內(nèi)腦梗塞發(fā)生率較對照組顯著降低（P＜0.05）；2年內(nèi)腦梗塞發(fā)生率較對照組顯著降低（P＜0.05）。

3 討論

TIA被公認為缺血性腦卒中最重要的危險因素，是成年人致殘的主要病因[2-4]。TIA發(fā)病后2 d內(nèi)為卒中再發(fā)的高風險期，并且TIA后7 d內(nèi)具有4%～10%的卒中再發(fā)風險，90 d內(nèi)具有8%～12%的卒中再發(fā)風險。

Sebastián等在20例頸動脈斑塊中檢測到Hp DNA，提示Hp感染與動脈粥樣硬化相關(guān)[13]。近年多數(shù)流行病學資料顯示，Hp感染與腦卒中的發(fā)生、發(fā)展存在一定的相關(guān)性[9]。

有研究報道根除HP治療后可降低腦梗死病人再次住院率[14]。本研究結(jié)果也證明幽門螺桿菌感染可能是腦卒中的危險因素且根除HP治療可有效預(yù)防腦梗死的發(fā)生，根除Hp治療后的TIA患者1年、2年腦梗塞發(fā)生率較對照組顯著降低，表明根除Hp治療可有效預(yù)防TIA進展為腦梗塞。但根除HP治療后的TIA患者半年內(nèi)卒中發(fā)生率與對照組之間無明顯統(tǒng)計學差異，這可能與本研究觀察樣本量較少及觀察時間較短有關(guān)，需要進一步增大樣本量觀察。

表2 治療前和治療后1，6，12和24月治療組與對照組患者同型半胱氨酸變化（±SD）

注：與對照組相比，*P＜0.05。

表3 治療組與對照組患者半年、1年及2年內(nèi)腦卒中發(fā)生率比較（例（%））

注：與對照組比較，*P＜0.05。

高同型半胱氨酸血癥是目前比較公認的腦梗死的危險因素[15]。Hcy在體內(nèi)的代謝必須依賴于B族維生（VitB12、VitB6、VitB2）和幾種酶的參與，當這些維生素缺乏時，將引起Hcy的代謝障礙，導(dǎo)致高Hcy[15]。

Tamura等[16]發(fā)現(xiàn)Hp感染通過影響葉酸和維生素B12的吸收使血同型半胱氨酸水平升高從而促進動脈粥樣硬化。吳海琴等[9]研究發(fā)現(xiàn)Hp感染與腦梗死發(fā)病相關(guān)，可能是腦梗死的危險因素且進一步發(fā)現(xiàn)CagA陽性Hp感染可能通過升高血Hcy水平而增加腦梗死。本研究還發(fā)現(xiàn)根除HP后TIA患者血清同型半胱氨酸較對照組顯著降低且隨時間延長血清同型半胱氨酸下降越明顯，表明根除HP治療后可能通過下調(diào)血清同型半胱氨酸水平而降低腦血管事件發(fā)生風險，而其確切獨立相關(guān)性及具體機制需深入基礎(chǔ)研究。

綜上所述，有效根除Hp治療可以降低TIA進展為腦梗塞風險，且可能通過下調(diào)血清Hcy水平改善動脈粥樣硬化斑塊形成，降低腦卒中的發(fā)生。因此，有效根除Hp治療對預(yù)防TIA進展為腦梗塞發(fā)生有重要的臨床價值，可作為腦血管事件的二級預(yù)防措施。

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eradication therapy on homocysteine and its prognosis of patients with TIA

Zhao Lin-lin*1, Chen Yu-ting2, Xu Tao3, Zhang Wen-guang?4,

(1. Department of Geriatrics, The People's Hospital of Banan District, Chongqing 401320; 2. Department of Vasculocardiology, The Affiliated Hospital at Zhaotong of Kunming Medical University, Zhaotong 657000, Yunnan; 3. Department of Gastroenterology, The Affiliated Hospital at Zhaotong of Kunming Medical University, Zhaotong 657000, Yunnan; 4. Department of Gastroenterology, The People's Hospital of Banan District, Chongqing 401320)

To investigates the effect oferadication therapy on homocysteine (HCY) and its prognosis of patients with transient ischemic attack (TIA).From August 2013 to June 2017, 396 patients with first TIA in two hospitals were selected for routine urease test. 204 TIA patients with positive urease test were randomly divided into treatment group (n=102) and control group (n=102). All patients were given routine drug treatment, on the basis of which the patients in the treatment group were given HP eradication treatment. The changes of Hcy were observed before and after treatment, and the incidence of cerebral infarction was followed up for half a year, one year and two years.The serum homocysteine in patients with TIA decreased significantly after Hp eradication (P<0.05), and the more significant the decrease of serum homocysteine was with time prolongation (P<0.05). There was no significant difference in the incidence of cerebral infarction within half a year between the treatment group and the control group (P>0.05), while the incidence of cerebral infarction within one year and two years in the treatment group was significantly lower than that in the control group (P<0.05), but there was no significant difference between the incidence of cerebral infarction within one year and that within two years in the treatment group (P>0.05).Helicobacter pylori infection may be a risk factor for stroke. Active treatment ofinfection can significantly reduce the occurrence of stroke and lower homocysteine levels, and it has certain clinical values to prevent TIA from developing into cerebrovascular.

; Transient ischemic attack; Homocysteine

Intersection of biology and therapeutics: type 2 targeted therapeutics for adult asthma.

Peters MC, Wenzel SE

Asthma is a disease of reversible airflow obstruction characterised clinically by wheezing, shortness of breath, and coughing. Increases in airway type 2 cytokine activity, including interleukin-4 (IL-4), IL-5, and IL-13, are now established biological mechanisms in asthma. Inhaled corticosteroids have been the foundation for asthma treatment, in a large part because they decrease airway type 2 inflammation. However, inhaled or systemic corticosteroids are ineffective treatments in many patients with asthma and few treatment options exist for patients with steroid resistant asthma. Although mechanisms for corticosteroid refractory asthma are likely to be numerous, the development of a new class of biologic agents that target airway type 2 inflammation has provided a new model for treating some patients with corticosteroid refractory asthma. The objective of this Therapeutic paper is to summarise the new type 2 therapeutics, with an emphasis on the biological rationale and clinical efficacy of this new class of asthma therapeutics.

(From Lancet, 2020, 395(10221): 371-383.)

（2019-10-26）

趙琳琳，女，主治醫(yī)師，主要從事腦血管疾病的基礎(chǔ)與臨床研究，Email：25776589@qq.com；

張文廣，男，主治醫(yī)生，主要從事，Email: zhang-wenguang@163.com。