詹同英 陳澤镕 蘭小夢 SHRESTHA KRISTA

張壽悅3 劉宏杰1 胡念芳1 王 蓮1 李 薇1

1四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚性病科，華西醫(yī)院罕見病中心，四川成都，610041；2四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院(華西第四醫(yī)院)，四川成都，610041；3四川大學(xué)華西醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心，生物治療國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川成都，610041

1 臨床資料

患者，男，67歲。全身反復(fù)水皰伴瘙癢11年余?；颊哂?1年前(2008年6月)腰背部出現(xiàn)散在紅斑，上覆數(shù)個粟粒大水皰，伴輕度瘙癢，后皮損逐漸累及全身；3個月后(2008年9月)因“胸悶、呼吸困難、雙上肢乏力”就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，發(fā)現(xiàn)“縱隔占位”，手術(shù)切除縱隔占位病變，病理診斷為“A型胸腺瘤”。10年前(2009年2月)因皮膚紅斑水皰第1次于我院住院治療，期間訴“胸腺瘤”術(shù)后仍有雙上肢乏力現(xiàn)象，晨輕夜重，偶有咀嚼困難。體檢：雙上肢肌力4級，全身彌漫分布紅斑、丘疹，部分上覆粟粒大水皰和黃白色膿皰。輔助檢查：四肢肌電圖示：雙上肢所檢神經(jīng)重復(fù)低頻電刺激陽性。乙酰膽堿受體抗體：2.1(可疑陽性)。皮損組織病理：<左下腹>鏡下見角層下皰，皰內(nèi)大量中性粒細(xì)胞和少量棘層松解細(xì)胞，真皮淺層較多淋巴細(xì)胞浸潤。直接免疫熒光：<左下腹>角質(zhì)形成細(xì)胞間網(wǎng)狀I(lǐng)gA(+)、IgG(+)、C3(+)，IgM(-)。診斷：1.天皰瘡；2.重癥肌無力；3.胸腺瘤術(shù)后。予以潑尼松40 mg/日等治療，患者病情好轉(zhuǎn)出院，其后因自行激素減量導(dǎo)致皮損多次復(fù)發(fā)加重，于我院分別在2010年初診為白癜風(fēng)，2011年初診為糖尿病。2013年患者皮損復(fù)發(fā)第4次入院。體檢：頭部散在數(shù)個蠶豆至鴿蛋大片狀脫發(fā)斑，全身散在米粒至黃豆大暗紅色斑疹，部分融合成片，其上可見米粒至黃豆大黃白色膿皰，部分紅斑上可見褐色薄痂覆蓋(圖1a，1b)。再次皮損組織病理：<左季肋部>表皮角層下膿皰、部分基底層空泡變性，真皮淺層小血管周圍較多淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤(圖2a)。直接免疫熒光：角質(zhì)形成細(xì)胞間網(wǎng)狀I(lǐng)gA(++)、IgG(++)、C3(+)，IgM(-)(圖2b～2d)。診斷：1.IgA天皰瘡；2.白癜風(fēng)；3.斑禿；4.重癥肌無力；5.胸腺瘤切除術(shù)后；6.糖尿病。予以潑尼松25 mg/日，氨苯砜 50 mg/日等治療，患者皮損明顯好轉(zhuǎn)后出院(圖1c)，長期于我院門診隨訪，因氨苯砜不能持續(xù)供給，以激素治療，根據(jù)病情調(diào)整激素用量，目前潑尼松20 mg/日維持治療，IgA天皰瘡病情得到控制，頸胸部持續(xù)色素脫失斑(圖1d)。

圖11a：治療前頭部散在數(shù)個片狀脫發(fā)斑(2013年)；1b：軀干丘疹、紅斑、黃白色膿皰(2013年)；1c：治療后1個月腹部丘疹、膿皰消退，遺留紅斑和片狀色素沉著(2013年)；1d：頸胸部片狀色素脫失斑(2019年)

圖22a：組織病理示表皮角層下膿皰、部分基底層空泡變性，真皮淺層小血管周圍較多淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤(HE，×200)；2b：直接免疫熒光示角質(zhì)形成細(xì)胞間網(wǎng)狀I(lǐng)gA(++)(免疫組化，×200)；2c：IgG(++)(免疫組化，×200)；2d：C3(+)(免疫組化，×200)

2 討論

MAS是指在同一患者至少同時出現(xiàn) 3 種自身免疫性疾病，可根據(jù)其相互關(guān)聯(lián)的普遍程度分為3型，1型：重癥肌無力，胸腺瘤，多發(fā)性肌炎和巨細(xì)胞心肌炎;2型：Sj?gren綜合征，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，原發(fā)性膽汁性肝硬化，硬皮病和自身免疫性甲狀腺疾?。?型：自身免疫性甲狀腺疾病，重癥肌無力和/或胸腺瘤，Sj?gren綜合征，惡性貧血，特發(fā)性血小板減少性紫癜，艾迪生病，1型糖尿病，白癜風(fēng)，自身免疫性溶血性貧血，系統(tǒng)性紅斑狼瘡和皰疹樣皮炎。在MAS中，患者通常至少有1種皮膚病，通常是白癜風(fēng)或斑禿[1]。目前世界上已有不少M(fèi)AS相關(guān)案例報(bào)道，部分合并白癜風(fēng)、大皰性疾病等皮膚病(表1)。

IgA天皰瘡是一種罕見的自身免疫性水皰性疾病，表現(xiàn)為水皰膿皰性皮疹，常伴瘙癢，由于機(jī)體產(chǎn)生了針對細(xì)胞間粘附的角質(zhì)形成細(xì)胞表面成分的循環(huán)IgA抗體，造成細(xì)胞間失去連接，從而產(chǎn)生水皰和(或)膿皰，膿皰內(nèi)主要是中性粒細(xì)胞浸潤。治療上可以選擇氨苯砜，通常在用藥24～48 h出現(xiàn)臨床效果[8]，用藥前行HLA-B*1301基因檢測可以避免氨苯砜超敏反應(yīng)綜合征的發(fā)生[9]；也可使用柳氮磺吡啶、阿維A和潑尼松等藥物治療[8]。白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制未明，目前關(guān)于白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制有很多假說，如黑素細(xì)胞自身免疫假說，自由基防御機(jī)制缺陷假說和黑素細(xì)胞存活減少和凋亡調(diào)節(jié)異常學(xué)說等[10]。白癜風(fēng)常合并其他自身免疫性疾病，Gill等[11]在一項(xiàng)單中心隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，在1098例白癜風(fēng)患者中，近20%患有至少1種其他自身免疫性疾病。與對照組相比，白癜風(fēng)患者甲狀腺疾病、斑禿、炎性腸病、惡性貧血、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、格林-巴利綜合征、盤狀狼瘡、線性局限性硬皮病、重癥肌無力和Sj?gren綜合征的患病率更高。斑禿是一種T細(xì)胞相關(guān)的器官特異性自身免疫病，是由于T淋巴細(xì)胞與毛囊抗原相互作用導(dǎo)致的[12]。重癥肌無力是一種自身免疫性疾病，以肌肉無力和疲勞為特征。溴吡斯的明是首選的對癥治療藥物，此外，還可用糖皮質(zhì)激素，免疫抑制劑如硫唑嘌呤、環(huán)孢素、他克莫司等和胸腺切除術(shù)等治療[13]。在患有一種自身免疫性疾病的患者中，其患另一種自身免疫性疾病的發(fā)生頻率增加，大約25%的自身免疫性疾病患者有發(fā)展其他自身免疫性疾病的趨勢。多重自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能涉及環(huán)境誘因和遺傳易感性，遺傳，感染，免疫和心理因素都與MAS的發(fā)生有關(guān)[14]。

我們在2018年對本例患者進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)分析(Genome Wide Association Studies，GWAS)，發(fā)現(xiàn)了該患者有天皰瘡的兩個易感基因位點(diǎn)，分別為HLA DQB1*0301和HLA DB1*0503[15]，已知HLA DQB1*0301是嚴(yán)重的持續(xù)存在的普禿的易感基因，它與HLADQB 1*0302等位基因相鄰，而HLADQB 1*0302與糖尿病的發(fā)生有很強(qiáng)的相關(guān)性[3]。此外，我們還發(fā)現(xiàn)了患者存在白癜風(fēng)的五個易感基因，分別為CTLA4、UBE2E2、PPP3CA、HLA-A、TNFRSF11A[15]，已知CTLA4與斑禿、重癥肌無力、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和I型糖尿病的發(fā)生相關(guān)，TNFRSF11A與重癥肌無力的發(fā)生相關(guān)[16]。因此，我們推測，該患者同時患有IgA天皰瘡，白癜風(fēng)，斑禿和重癥肌無力等自身免疫性疾病，可能與患者有HLA DQB1*0301、CTLA4、TNFRSF11A等易感基因有關(guān)。此外，該患者同時患有4種自身免疫性疾病，包括3種皮膚疾病，其中有發(fā)病率極低的IgA天皰瘡，查閱中英文文獻(xiàn)，這是首例IgA天皰瘡合并白癜風(fēng)、斑禿、重癥肌無力和胸腺瘤的病例報(bào)道。此病例滿足MAS的定義，同時，這4種自身免疫性疾病的發(fā)病有一定相關(guān)性，尤其是在遺傳易感性方面，因此，我們將其歸入MAS第3型，這提示我們在診治此類患者時，應(yīng)注意相關(guān)自身免疫性疾病的搜索和排查。在治療方面，患者胸腺瘤切除后無肌無力等癥狀，故以治療IgA天皰瘡為主，因氨苯砜不能持續(xù)供給，以系統(tǒng)激素維持治療，同時控制血糖。患者使用激素后IgA天皰瘡皮損得到控制，但因患者依從性欠佳，治療過程中多次自行將激素減量或停用，導(dǎo)致皮損反復(fù)，規(guī)律隨訪后皮損得到了良好控制，目前仍在隨訪中。