鄒展平 陸曉哲 馮立峰 張勇 柳亞峰 于恩彥

精神分裂癥（Schizophrenia，SC）是一種復雜的遺傳性疾病，全球人群中的發(fā)病率為1%，終生患病率為3.8‰～8.4‰［1］。是一組以感知覺、思維、情感障礙及認知受損為主要癥狀的重性精神障礙，多起病于青少年時期，常慢性遷延［2］。血清炎癥因子與SC的相關(guān)性研究已有報道［3-5］。這些炎性細胞因子可以改變神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)網(wǎng)絡的活動，因此可能是誘發(fā)精神癥狀的潛在因素。在眾多炎癥細胞因子中，起主要作用的是腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白細胞介素-1β（Interleukin，IL-1β）IL-1β、IL-6、IL-8等。TNF-α是炎癥反應過程中出現(xiàn)最早、最重要的炎性介質(zhì)，能激活中性粒細胞和淋巴細胞，使血管內(nèi)皮細胞通透性增加，調(diào)節(jié)其他組織代謝活性并促使其他細胞因子的合成和釋放；IL-6能誘導B細胞分化和產(chǎn)生抗體，并誘導T細胞活化增殖、分化，參與機體的免疫應答，是炎性反應的促發(fā)劑，造成器官功能損傷。與SC聯(lián)系較緊密且被研究較多的白介素種類主要是IL-6和IL-2。研究提示IL-6等細胞因子可影響神經(jīng)細胞的發(fā)育，這與SC的神經(jīng)元改變類似，提示懷孕初期暴露于炎性因子，可能導致增加后代患SC的病因［6］。本課題研究SC患者在治療前后炎癥因子（TNF-α、IL-6）的水平變化。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年8月至2018年8月海寧市第四人民醫(yī)院住院治療的首發(fā)SC患者，符合ICD-10SC診斷標準，共62例，其中男32例，女30例；年齡19～45周歲，男19～45周歲，女21～45周歲。入組標準：無嚴重心腦血管肝腎等軀體疾??；住院周期≥8周；年齡16～45周歲。排除標準：有煙酒嗜好者；服用其它藥物者；慢性多次復發(fā)患者。本研究經(jīng)海寧市第四人民醫(yī)院倫理委員會審核批準，所有患者監(jiān)護人對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 （1）治療方法：入組后住院期間單一使用抗SC藥物利培酮片［西安楊森公司，1mg/（片·d）］進行治療，根據(jù)病情逐步調(diào)整藥物劑量，2周內(nèi)加量至有效治療劑量（2～6mg/d），治療過程中可使用苯海索片（2mg/d）（常州康普藥業(yè)有限公司）、對抗藥物不良反應，可聯(lián)合使用苯二氮艸卓類改善睡眠；不得聯(lián)合使用抗抑郁劑、情感穩(wěn)定劑等藥物，不得合并使用其他抗精神病藥物，不得使用改良電休克治療。（2）血清炎性因子測定：于入院當天和治療8周末清晨7：00～8：00收集空腹肘靜脈血5ml，置于玻璃管內(nèi)常溫下凝集，4℃、3000r/min離心10min，分離上層血清，儲存于-80℃冰箱內(nèi)備用。女性血液標本的抽取避開生理期。樣本收集完畢后采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）測定IL-6水平，采用流式細胞術(shù)法測定TNF-α水平，檢測各試劑盒均由武漢博士德生物工程有限公司提供，操作過程嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，所有數(shù)據(jù)采用Kolmogorov-Smirnov Z檢驗正態(tài)性分布，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 首發(fā)SC患者治療前后TNF-α、IL-6濃度比較 見表1。

表1 首發(fā)SC患者治療前后TNF-α、IL-6濃度比較［ng/L，（±s）］

表1 首發(fā)SC患者治療前后TNF-α、IL-6濃度比較［ng/L，（±s）］

治療前 治療后 t值 P值TNF-α 6.54±2.49 4.33±1.88 8.926 0.000 IL-6 3.09±1.49 1.88±1.35 6.915 0.000

2.2 利培酮片劑量與治療后炎癥因子水平變化分析 利培酮劑量與TNF-α、IL-6水平變化均無相關(guān)性（P＞0.05）。見表 2。

表2 利培酮片劑量與治療后各指標相關(guān)性分析

2.3 按利培酮片使用劑量比較兩組各指標差異 按利培酮使用劑量分為有效治療高劑量組（4～6mg/d），有效治療低劑量組（1～3mg/d），比較兩組各指標差異，不同劑量與TNF-α、IL-6水平變化均無明顯相關(guān)性（P＞0.05）。見表 3。

表3 按利培酮片使用劑量比較兩組各指標差異［ng/L，（±s）］

表3 按利培酮片使用劑量比較兩組各指標差異［ng/L，（±s）］

高劑量組 低劑量組 t值 P值TNF-α 4.54±1.84 3.67±1.91 1.576 0.120 IL-6 2.03±1.37 1.45±1.22 1.445 0.154

3 討論

入組SC患者62例，治療前后血清炎癥因子水平的變化，TNF-α、IL-6在治療后濃度均低于治療前濃度，說明TNF-α、IL-6具有廣泛的生物學效應，可促進T、B細胞分化，影響炎癥、宿主防御和組織損傷；可促進星形膠質(zhì)細胞生長，增加神經(jīng)生長因子的釋放，具有神經(jīng)營養(yǎng)作用；IL-6基因多態(tài)性，尤其是啟動子區(qū)的基因變異，可導致個體間IL-6基因轉(zhuǎn)錄與表達的差異，從而影響個體對IL-6相關(guān)性疾病的易感性，而成為一些疾病發(fā)生發(fā)展的遺傳相關(guān)因子；IL-6參與的自身免疫作用于中樞神經(jīng)細胞，導致大腦功能紊亂，影響成年后的中樞神經(jīng)細胞功能，如提高額葉、海馬等腦區(qū)多巴胺及5-羥色胺活性，從而與SC的發(fā)病有較密切的關(guān)系。SC患者存在神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)內(nèi)分泌的異常，IL-6參與神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)，能促進海馬和額葉前部皮層多巴胺和5-羥色胺活動增強，故在SC發(fā)病機制中起重要作用。

利培酮是P-糖蛋白（P-gp）的底物之一，炎癥因子能提高腦毛細血管內(nèi)皮細胞P-gp的表達和活性，并影響P-gp底物的保內(nèi)轉(zhuǎn)運，TNF-α能影響腦毛細血管內(nèi)皮細胞利培酮的吸收，利培酮可能主要通過恢復SC患者異常表達的神經(jīng)生長因子及白細胞介素發(fā)揮治療SC患者的效果，與張敏敏等研究一致［7］。

利培酮劑量與治療后各指標相關(guān)性的分析，設定利培酮片1～3mg/d為低劑量組，4～6mg/d為高劑量組，結(jié)果顯示：利培酮劑量與TNF-α、IL-6均無明顯相關(guān)性。有研究表明，TNF-α誘導bEnd.3細胞P-gp表達增加，膜上P-gp與胞內(nèi)底物結(jié)合增加，發(fā)生構(gòu)型改變，從而促進利培酮的外排，妨礙利培酮吸收，故劑量未見相關(guān)性。

本資料分析了首發(fā)SC患者體內(nèi)炎癥因子水平在治療前后變化差異有統(tǒng)計學意義，提示血清IL-6、TNF-α水平在一定程度上可以作為評估患者預后的潛在性生物學指標。但由于本研究樣本量太少；炎癥因子檢查指標不夠全面，只選擇了2種指標；未與正常人群進行對照研究；未進行量表的評估；未進行療效與炎癥因子的相關(guān)性研究，希望在今后的研究中進一步完善。