傅莉萍 王保法 朱嵐 金劍虹

近年來的研究表明，維生素D不僅調節(jié)鈣磷代謝，同時與多種其他疾病如糖尿病、高血壓、腫瘤、自身免疫性疾病等有關。25羥維生素D［25（OH）D］作為維生素D代謝的中間產物，不受機體內甲狀旁腺激素、血鈣、血磷等因素的影響，臨床上常通過測量其水平評估體內維生素D的含量［1-2］。糖尿病周圍神經病變（DPN）是2型糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為肢體遠端對稱性的感覺或運動神經病變，高血糖、血流動力學改變及相關的代謝因素等均是影響DPN發(fā)生發(fā)展的重要因素。既往的研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與DPN的發(fā)生相關，本研究擬進一步探討維生素D缺乏與硫辛酸治療DPN療效之間的關系。

1 資料與方法

1.1 資料與方法 選取2017年1月至2018年6月在本院內分泌科收治的2型糖尿病患者為觀察對象，根據患者是否有DPN分為DPN組和無DPN組。其中，DPN組男96例，女104例；年齡30～76歲，平均（58.8±9.3）歲。無DPN組男60例，女52例；年齡38～73歲，平均（55.7±8.7）歲。2型糖尿病和DPN的診斷標準參照《2013年中國2型糖尿病防治指南》［3］。排除標準：非糖尿病神經病變，如中樞神經系統(tǒng)疾病、頸腰椎病變等原因引起的周圍神經病變；合并嚴重肝、腎功能不全、心功能不全、糖尿病急性并發(fā)癥；感染；惡性腫瘤；妊娠；近2個月使用維生素D治療等。

1.2 方法 （1）收集臨床資料及實驗室資料：收集患者年齡、性別、身高、體重、病程、并發(fā)癥，計算體重指數（BMI）=體重/身高2，空腹采血，測定25（OH）D、空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血肌酐（Scr）、血鈣、血磷等指標。生化指標采用AU5800型全自動生化儀（美國貝克曼庫爾特公司）進行測定；HbA1c采用VARIANT-Ⅱ型糖化血紅蛋白儀（美國伯樂公司）進行測定；25（OH）D采用JYKSB-254全自動化學發(fā)光分析儀（德國西門子公司）測定。目前多推薦血清25（OH）D的正常水平是30～60μg/L（75～150nmol/L）；＜20μg/L（50nmol/L）定義為維生素D 缺乏，20～30μg/L（50～75nmol/L）定義為維生素D不足。（2）治療方法：所有患者均口服降糖藥和（或）胰島素注射控制血糖、同時治療原發(fā)病。DPN組在此基礎上應用α硫辛酸（ALA）［300mg/12ml/支，生產單位：德國史達德大藥廠，由衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司提供］600mg加入250ml 0.9%氯化鈉溶液中緩慢靜脈滴注，1次/d，14d為1個療程。（3）療效判斷：DPN組治療前和治療結束后由專業(yè)技術人員采用SYNERGY型肌電圖誘發(fā)電位儀（英國牛津公司）檢測下肢運動神經傳導速度（MCV）和感覺神經傳導速度（SCV）。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以%表示，組間差異比較采用χ2檢驗。相關性分析用Pearson相關分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般臨床資料和生化指標比較 見表1。

2.2 兩組患者25（OH）D水平比較 見表2。

表1 DPN組和無DPN組患者臨床資料和生化指標比較（±s）

表1 DPN組和無DPN組患者臨床資料和生化指標比較（±s）

血磷（mmol/L）DPN組 200 58.8±9.3 48.0 10.1±4.4 23.8±3.3 9.6±1.3 7.2±2.1 1.8±1.1 4.8±0.8 3.2±0.7 1.0±0.2 68.3±18.0 2.2±0.1 1.2±0.1無DPN組 112 55.7±8.7 53.6 7.0±5.4 24.4±2.6 8.6±1.5 7.5±2.5 1.5±1.2 4.3±0.5 2.7±0.7 1.0±0.2 66.6±16.5 2.2±0.1 1.1±0.1 P值 0.209 0.685 0.027 0.462 0.016 0.637 0.322 0.007 0.012 0.858 0.720 0.676 0.174組別 n 年齡（歲）男性（%）病程（年）BMI（kg/m2）HbA1c（%）FBG（mmol/L）TG（mmol/L）TC（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）Scr（umol/L）血鈣（mmol/L）

表2 DPN組和無DPN組25（OH）D水平比較［n（%）］

2.3 25（OH）D水平與各指標的相關性分析 25（OH）D水平與病程、HbA1c、LDL-C水平呈負相關，與年齡、BMI、FBG、TC、TG、HDL、肌酐、血鈣、血磷、性別比無相關性。

2.4 維生素D缺乏和維生素D非缺乏組患者臨床資料和生化指標比較 見表3。

2.5 維生素D缺乏和維生素D非缺乏組治療前后神經傳導速度比較 見表4。

表3 維生素D缺乏和維生素D非缺乏組患者臨床資料和生化指標比較（±s）

表3 維生素D缺乏和維生素D非缺乏組患者臨床資料和生化指標比較（±s）

血磷（mmol/L）維生素D缺乏組 168 59.4±9.8 42.9 10.4±3.8 23.6±3.4 9.7±1.2 7.3±2.2 1.9±1.2 4.9±0.8 3.2±0.7 1.0±0.2 69.7±18.8 2.2±0.1 1.2±0.2維生素D非缺乏組 32 55.8±5.7 50.0 8.8±8.9 24.5±2.5 8.7±1.5 6.7±1.0 1.4±0.8 4.5±1.0 3.0±1.0 1.0±0.1 61.0±12.3 2.2±0.1 1.3±0.2 P值 0.482 0.802 0.555 0.639 0.149 0.610 0.483 0.403 0.521 0.867 0.389 0.731 0.096組別 n 年齡（歲）男性（%）病程（年）BMI（kg/m2）HbA1c（%）FBG（mmol/L）TG（mmol/L）TC（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）Scr（μmol/L）血鈣（mmol/L）

表4 維生素D缺乏和維生素D非缺乏組治療前后神經傳導速度比較（±s）

表4 維生素D缺乏和維生素D非缺乏組治療前后神經傳導速度比較（±s）

注：同組與治療前比較，*P＜0.05；不同組與治療后比較，#P＜0.05

組別 MCV（m/s） SCV（m/s）脛神經 腓神經 脛神經 腓神經維生素D缺乏組 治療前 35.60±2.03 35.88±2.53 36.74±2.84 36.10±2.25治療后 40.32±2.06* 40.51±2.02* 41.25±2.30* 39.88±2.59*維生素D非缺乏組 治療前 35.18±3.02 36.08±3.39 35.93±3.19 36.80±3.41治療后 43.01±2.65*# 43.68±2.78*# 45.23±3.20*#42.95±3.23*#

3 討論

既往的研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病周圍神經病變的患者維生素D缺乏的發(fā)生率較高［4-5］。本資料結果顯示，在DPN組25（OH）D缺乏的患者比例達到了84%，明顯高于非DPN組的64.3%，而且25（OH）D水平明顯低于非DPN組。在一項埃及研究中發(fā)現(xiàn)DPN組維生素D缺乏的比例達到了87.5%，而在非DPN組僅為55%，回歸分析表明維生素D的缺乏是DPN的獨立危險因素［6］。

維生素D缺乏參與DPN的具體機制尚不明確。本研究發(fā)現(xiàn)25（OH）D水平與LDL-C水平呈負相關。活性25（OH）D代謝產物可促進單核細胞/巨噬細胞分化、減少促炎性細胞因子釋放，從而抑制LDL-C沉積。活性25（OH）D代謝產物可減少乙?；蜓趸疞DL-C的攝取，抑制泡沫細胞的形成［7］。25（OH）D缺乏可能通過脂代謝紊亂相關的動脈粥樣硬化機制促進DPN發(fā)生。

本資料結果顯示25（OH）D水平與HbAlc呈負相關，表明與血糖控制情況相關。既往的研究表明，維生素D是刺激胰島β細胞分泌胰島素及維持糖耐量正常的必需物質?；罨木S生素D可激活胰島β細胞上的L型鈣離子通道，促進胰島素的釋放和胰島素受體底物的酪氨酸磷酸化，啟動胰島素信號轉導。維生素D缺乏使鈣離子通道關閉，或使其胰島素受體底物磷酸化受阻，從而影響胰島素信號轉導，直接減少胰島素的合成和分泌，損害胰島β細胞功能，導致糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。一項匯集24項研究的Meta分析表明補充維生素D有利于血糖控制［8］。充足的維生素D水平可能對控制血糖帶來益處，減少糖尿病神經合并癥的發(fā)生。

本資料還發(fā)現(xiàn)在DPN患者中維生素D非缺乏組經ALA治療后神經傳導速度的改善優(yōu)于維生素D缺乏組。提示維生素D的缺乏可能影響DPN患者ALA的治療效果。ALA是一種抗氧化應激的藥物，是目前臨床上治療DPN的有效藥物之一。在維生素D缺乏組患者ALA治療效果下降可能與維生素D缺乏導致維生素D抗氧化活性下降有關?；钚跃S生素D可通過多種途徑發(fā)揮抗氧化作用：活性維生素D通過抑制誘導性一氧化氮合成酶減少了活性氧物質的合成；活性維生素D 通過提高 γ-谷氨酰轉移酶的含量，增加谷胱甘肽表達而激活抗氧化途徑；活性維生素D上調神經營養(yǎng)因子的合成和表達。新近的一項臨床研究表明，口服補充維生素D35萬單位1次/周，12周后可明顯改善DPN患者的癥狀和體征［9］。

本資料發(fā)現(xiàn)維生素D的缺乏與DPN相關，并且維生素D的缺乏減弱了ALA治療DPN的療效。推測通過補充維生素D有可能預防或改善糖尿病周圍神經病變程度，提高硫辛酸治療DPN的療效。所以糖尿病患者有必要進行維生素D水平的檢測，及早進行干預。但本資料對維生素D只是觀察性研究，尚需進一步的干預性研究來證實。