石艷

（安若維他藥業(yè)泰州有限公司，江蘇 泰州）

0 引言

3D打印技術(shù)(3Dprintingtechnology)是20世紀80年代開始興起的一項新興制造技術(shù)，通過計算機輔助設(shè)計將二維圖像轉(zhuǎn)換成三維數(shù)據(jù)，然后通過特定的成型設(shè)備，如3D打印機，將粉末、液體或者絲狀材料打印成所需的三維產(chǎn)品。目前已被廣泛應(yīng)用于航天和國防、醫(yī)療設(shè)備、建筑、汽車零件、醫(yī)藥、制造業(yè)。

本文概述了藥物開發(fā)和生產(chǎn)中使用的3D打印技術(shù)、3D打印在藥物領(lǐng)域的最新進展、3D打印用輔料、優(yōu)勢和劣勢。

1 用于藥物開發(fā)和生產(chǎn)中使用的3D打印技術(shù)

立體光固化是最先開發(fā)的3D打印技術(shù)，使用光敏液態(tài)樹脂水凝膠成形打印，用紫外光進行固化，將折疊二維層加工成3D結(jié)構(gòu)[1]。需要光敏聚合物是該技術(shù)的主要限制。熔融沉積成型技術(shù)(FDM)是目前廣泛使用的3D打印技術(shù)，將熱熔性聚合物熔絲如聚乳酸、聚乳酸-聚羥基乙酸（PLGA）、聚己內(nèi)酯、聚乙烯醇和其它聚合物在高于玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度融化，接著沉積成固體基質(zhì)以形成3D結(jié)構(gòu)[1]。該技術(shù)的材料利用率高，打印成本低，機械性能好，但是其缺點是精度低，復(fù)雜結(jié)構(gòu)不易制造，且操作溫度較高，不適用對熱不穩(wěn)定藥物的制備。

噴墨成型打印是一種非撞擊、點陣式打印技術(shù)，打印液滴由小孔直接噴射到介質(zhì)表面的特定位置固化形成截面圖像，由于打印液滴被程序化控制從而有選擇地噴射在介質(zhì)表面上，故3D打印成型過程中對液滴噴射模式的選擇非常重要。目前，主要有連續(xù)噴射(continuousinkjetprinting，CIJ)和按需落下(dropondemand，DoD)2種模式。在按需落下打印模式中，噴射的墨滴是非連續(xù)的，如果噴頭噴射出的含藥液滴固化沉積形成3D藥物的固體基質(zhì)層，則稱為液滴-液滴沉積3D藥物打印技術(shù)；若噴出的打印液滴落在特定粉末基質(zhì)上，則稱為液滴-粉末黏合3D藥物打印技術(shù)。液滴-粉末黏合技術(shù)的優(yōu)點是成形速度快，噴射藥物量精確，不需支撐結(jié)構(gòu)，在制藥工業(yè)應(yīng)用方面，容易生成多孔結(jié)構(gòu)，在藥物可控釋放上有顯著的優(yōu)勢，缺點是藥物分辨率不高。液滴-液滴沉積可精確打印高載藥量、高分辨率的小粒徑微型3D藥物，如打印抗癌的微型脂質(zhì)體、毫微型膠囊、微球、載藥微粒等，而且克服了傳統(tǒng)加工技術(shù)（噴霧干燥、溶劑蒸發(fā)、相分離）制備的藥物粒徑分布不均、形狀單一等缺點，從而更好的實現(xiàn)個性化給藥[2]。

生物打印是一種裝載細胞的水凝膠技術(shù)，通過注射器擠出后沉積到粘合劑溶液交聯(lián)和固化水凝膠形成3D結(jié)構(gòu)。二元聚合（TPP）是一種復(fù)雜的3D打印技術(shù)，可以形成微米級3D結(jié)構(gòu)。TPP可自由設(shè)計和開發(fā)新的和復(fù)合結(jié)構(gòu)。TPP工作原理為近紅外飛秒激光按照電腦設(shè)計模型空間移動，分辨率超出光敏液體樹脂的光衍射限值，立即固化形成3D結(jié)構(gòu)。不同于其它3D打印技術(shù)，TPP支持微米級3D支架，有潛力用于組織工程和藥物遞送[3]。

2 最新進展

2.1 ZipDose3D

Aprecia公司使用自主開發(fā)的ZipDose3D打印技術(shù)，打印制備的抗癲癇藥物Spritam(左乙拉西坦)速溶片（規(guī)格：250mg、500mg、750mg和1gm）被FDA批準(zhǔn)上市。ZipDose3D技術(shù)解決了載藥量較高藥物使用傳統(tǒng)片劑或膠囊技術(shù)帶來的患者服用不便的問題，打印的片劑多孔溶解超迅速，釋藥完全。

2.2 打孔通道片加速藥物釋放

Muzna等[4]第一次使用含打孔通道的膠囊型片加速藥物釋放的方法，解決熔融沉積成型打印藥物大量使用輔料造成釋放速度減慢的問題。打孔后表面積/體積比增加，但釋藥模式受通道長度和寬度影響。通道寬度≧0.6mm對符合USP快速釋放藥物標(biāo)準(zhǔn)很關(guān)鍵，較短的多通道(8.6mm)在加速藥物釋放上比長通道（18.2mm）更高效。實驗使用Eudragit E:triethyl citrate:tri-Calciu mphosphate:Hydrochlorothiazide=46.75:3.25:37.5:12.5%wt 制成熱熔擠出絲狀物，分別加入不同的崩解劑，使用商業(yè)FDM 3D打印機制造片劑，打相同的方形和矩形通道，有9孔和18孔片劑，與不含孔的片劑對比溶出速率。18孔短通道片劑比9孔通道制劑溶蝕更快(44.3% versus 38.3%,T=10min后），溶出更快。

2.3 程序化分解膠囊

Gupta[5]等利用3D打印技術(shù)制備了一種可程序化分解的膠囊，藥物內(nèi)部為生物分子，由“高度單分散核心/膠囊”包裹，外殼中添加了金屬納米物質(zhì)，3D打印膠囊能夠每次釋放出定量的藥物，研究團隊立足點是“將生物分子漸變序列調(diào)整為多路復(fù)用的3D矩陣”，這對模擬天然細胞周圍活躍的微觀環(huán)境非常重要，因為活體有機物引導(dǎo)組織的方式是生物分析的高協(xié)調(diào)漸變物質(zhì)組織生長，這種生物分析能引導(dǎo)細胞生長。3D打印幫助實現(xiàn)藥物體積和空間分布的精準(zhǔn)控制，以及納米材料及生物分子的精準(zhǔn)控制。

圖1 a- 9孔長通道；b-18孔短通道；c-9孔長通道；d-18孔短通道

圖2 3D打印的層級排列復(fù)合膠囊（A）乳狀墨方法打印的復(fù)合膠囊，乳狀墨將水性核心分散到PLGA溶液制備，接著層級序貫打印水凝膠墨和乳狀墨形成3D結(jié)構(gòu)。（B，C）3D復(fù)合膠囊圓柱水凝膠物的光學(xué)圖像。（D）復(fù)合乳液膠囊的單層熒光圖像

2.4 皮膚藥物遞送進展

使用噴墨打印技術(shù)生成picolitre級液滴（1-70pl），實現(xiàn)包被抗菌藥物、抗腫瘤藥物、含胰島素聚合物制劑至微針貼劑[6]。咪康唑在極性溶劑中溶解較差，用二甲基亞砜（DMSO）溶解，接著通過FUJIFILMDimatix設(shè)計的商業(yè)噴墨打印機沉積至可見光動態(tài)MN立體固化物[7],成功遞送藥物，對常見菌群顯示很好的抗菌效果。包被抗腫瘤藥物聚合物制劑至金屬微針，不銹鋼微針75μm厚，使用CAD控制的紅外打印機，電拋光降低微針厚度至50μm。制劑的聚合物為Soluplus(聚乙烯己內(nèi)酰胺聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物)，藥物釋放曲線顯示釋放速率增加，選擇MN聚合物促進釋放由于溶解API的能力[8]。

2.5 結(jié)腸靶向藥物遞送

傳統(tǒng)的片劑和膠囊在結(jié)腸液體水平較低情況下，崩解和溶出不充分。由于結(jié)腸酶活性較低，結(jié)腸靶向遞送可保護多肽類藥物降解，約5天的停留時間也使得結(jié)腸對吸收促進劑更敏感，可改善難吸收藥物的吸收率[9]。Khaled[10]等使用3D打印構(gòu)造不同釋放曲線的5個藥物polypill，3D打印實現(xiàn)多個物料生產(chǎn)復(fù)合立體固體藥物，polypill僅發(fā)掘了3D打印的部分潛力。酮咯酸氨丁三醇通過制備雙層包被的3D打印片遞送至結(jié)腸，3D打印機用于沉積內(nèi)層包被時間控制HPMCK100M聚合物和外層包被pH 敏感Eudragit S100聚合物。外層包被用于在結(jié)腸釋放藥物，內(nèi)層包被用于緩慢釋放藥物[11]。

2.6 3D打印水凝膠

Laura Viidik[12]等使用聚（環(huán)氧乙烷）水凝膠進行擠出3D打印，水凝膠粘度在所有剪切速度下，隨聚合物濃度增加而上升，適于擠出打印的粘度為24.4-186.7Pa.s。本研究中用到的水凝膠粘度較低，適于在所有設(shè)計的參數(shù)下打印，網(wǎng)格的總體外觀和質(zhì)量隨凝膠PEO濃度增加而改善，缺點是網(wǎng)格呈啞鈴和分離的打印層，表明3D打印不令人滿意。計算打印網(wǎng)格的面積，和設(shè)計模型的理論面積比較，評估水性PEO凝膠的可打印性和參數(shù)的影響。優(yōu)化PEO凝膠濃度、打印頭速度和打印平板溫度對于成功和重復(fù)的3D打印至關(guān)重要。

2.7 使用拉曼光譜和近紅外光譜定量噴墨打印藥物

作為生產(chǎn)的一部分，確保打印劑量正確很重要。MagnusEdinger[13]等結(jié)合使用近紅外和拉曼光譜定量測定噴墨打印制劑的藥物活性成分。3 種 API，普萘洛爾（0.5-4.1mg）、孟魯司特（2.1-12.1mg）、氟哌啶醇（0.6-4.1mg）噴墨打印在1cm2的多孔底物區(qū)。使用最小二乘回歸法對拉曼和近紅外法建模，用高效液相確定活性成分含量。HPLC顯示打印的層數(shù)與活性成分含量呈線性相關(guān)。拉曼和近紅外模型的最小二乘回歸法R2分別為0.95和0.99。近紅外的預(yù)測模型最優(yōu)，接著是拉曼光譜。因此拉曼光譜和近紅外光譜可以作為快速檢測打印劑量的方法。

3 3D打印用輔料的進展

使用7個不同填充劑、使用50%乙醇潤濕劑制成3D打印藥物，對比微觀圖像、片劑、檢測數(shù)據(jù)，成型性排序為：D-蔗糖＞甘露醇＞乳糖＞山梨醇＞糊精＞預(yù)膠化淀粉＞MCC,潤濕中，可溶輔料溶解于一定體積水中，干燥結(jié)晶成“固體橋”。這會影響3D打印片劑的成型性和結(jié)合性，片劑硬度增加。應(yīng)在選擇3D打印片劑時考慮以上填充劑順序，D-蔗糖和甘露醇為最優(yōu)的填充劑。使用5個不同粘合劑制成3D打印藥物，對比微觀圖像、片劑、檢測數(shù)據(jù)，成型性順序為 PEG-4000＞CMC-Na＞HPMC＞PVP K30＞EC，以上粘合劑有不同粘性，綜合考慮，PVPK30和CMC-Na為最優(yōu)粘合劑。應(yīng)用3D打印藥用輔料將促進3D打印在藥學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用和個體化精準(zhǔn)用藥[14]。

4 3D打印技術(shù)用于藥品研究的優(yōu)勢和弊端

4.1 優(yōu)勢

與傳統(tǒng)制備方法相比，采用3D打印技術(shù)制備藥物具有以下幾種顯著的優(yōu)點：

●無需大量的輔料，亦無需經(jīng)過造粒、干燥、加壓、滾圓等工藝，其成分較低。

●冷凍干燥法制備的口崩片易碎、成本高。3D打印技術(shù)制備口崩片，只需根據(jù)某種黏結(jié)機制，選擇合適的黏合劑，將粉末材料“逐層疊加”黏合成形，無需加入過多輔料，適合于含大劑量原料藥物（如中藥制劑）的處方，且制備過程簡單、易于控制、運行費用低。

●靈活度高；

●制備工藝簡單、重復(fù)性好，適用性強；工藝過程均由計算機設(shè)計和控制，所以生產(chǎn)批次和生產(chǎn)規(guī)模對最終產(chǎn)品的影響較小，生產(chǎn)更加精準(zhǔn)；

●成形速度快；

●能夠?qū)崿F(xiàn)多種材料精確成形和局部微細控制；

●原料無浪費；

●有利于實現(xiàn)個體化給藥；

在個體化給藥方面具有獨特優(yōu)勢，能夠滿足傳統(tǒng)中藥按個人身體特點開藥方的要求。

3D打印技術(shù)可以快速打印出不同顏色和形狀的藥片，以實現(xiàn)藥品的不同需求，尤其可以在兒童用藥上使用該技術(shù)，提高用藥的依從性；

●有望解決藥品儲存問題；

制藥技術(shù)與3D打印技術(shù)結(jié)合有望實現(xiàn)藥品按需“現(xiàn)做現(xiàn)賣”。在未來，使用3D打印機制備藥品，能夠?qū)崿F(xiàn)藥品按需制備，使藥品的生產(chǎn)更加精準(zhǔn)，有望減少甚至取消藥品庫存，從而解決藥品儲存問題。

圖3 3D 打印網(wǎng)格的圖像

3.2 弊端

●3D打印藥物制劑產(chǎn)業(yè)化研發(fā)成本仍然較高。美國Aprecia公司在繼Spritam藥品之后，又投資2500萬美元建造了3D打印醫(yī)藥制造生產(chǎn)線。

●目前3D打印在藥物上應(yīng)用很大一部分處于實驗階段，要進一步將這種技術(shù)實際應(yīng)用，仍面臨許多挑戰(zhàn)。在我國目前還沒有專門用于3D藥物制劑制備的平臺，藥物制劑打印在我國仍處于實驗室研究階段。

●3D打印型藥物對質(zhì)量控制和檢測等可能會帶來新的挑戰(zhàn)。

●還需要在3D藥物打印設(shè)備開發(fā)上進行大量的研究，以便制備出能夠用于藥物合成的3D打印機。