尹慧君 李曉利 范 利 張金花 徐 成 孫 沛 白秉學 張 旭

主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events, MACE)是糖尿病患者最為重要的并發(fā)癥及死亡原因。糖尿病患者伴隨著動脈硬化加速進展，使得動脈硬化性疾病，包括冠狀動脈發(fā)病較非糖尿病患者增加2～4倍，腦血管疾病發(fā)生率增加了3倍，嚴重的外周動脈粥樣疾病增加2～4倍[1]。然而糖尿病與動脈硬化性疾病的特殊關聯(lián)性至今仍未完全闡明。有研究證明糖尿病患者表現(xiàn)為高凝、血小板反應性異常增高、內皮功能異常、炎性反應的亢進、代謝異常等，與加速進展的動脈硬化呈相關性。然而，糖尿病患者尤其是老年人群往往與其他心血管疾病危險因素比如年齡、吸煙、肥胖、高血壓、高脂血癥等相互并存，掩飾了糖尿病本身作為一種心血管高危因素，所具有的特殊性。大量研究證據(jù)表明，減少心血管疾病的高危因素以及采取有證據(jù)支持的治療方案均能降低糖尿病患者并發(fā)心血管疾病的病死率。因此在本研究，擬對特殊人群老年糖尿病患者，遠期發(fā)生主要心血管不良事件(急性非致死性心肌梗死、急性缺血性腦卒中、心源性死亡及血運重建，其中血運重建包括冠脈支架植入術和冠狀動脈搭橋術)相關因素進行分析。

資料與方法

1.研究對象: 納入2008年4月～2010年7月部分駐京部隊干休所年齡≥60歲的糖尿病患者342例，其中，男性269例(78.7%)，女性73例(21.3%)，患者年齡60～94(75.74±7.64)歲。根據(jù)遠期是否發(fā)生主要心血管不良事件，分為不良事件組36例，無不良事件組(對照組)306例。排除標準：臨床資料不完整、問卷調查不完整、缺失生化等化驗項目的患者。本研究經中國人民解放軍總醫(yī)院科學和倫理學審查委員會批準。

2.方法:問卷調查：所有患者均進行問卷調查，主要內容包括：(1)社會學特征：年齡、性別、身高、體重等。(2)生活方式：飲酒、吸煙、運動等。(3)疾病狀況：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓、缺血性腦卒中、糖尿病(病史及病程)、高膽固醇血癥、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性腎功能不全等。(4)用藥情況：抗血小板藥物、他汀類降脂藥、硝酸酯類藥物、鈣離子拮抗劑(calcium antagonist, CCB)、血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotension-convertion enzyme inhibitor, ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(angiotension receptor antagonist, ARB)及降糖藥等。

3.隨訪:所有的患者于2014年12月31日前隨訪結束。隨訪主要心血管不良事件(急性非致死性心肌梗死、急性缺血性腦卒中、心源性死亡及血運重建)和住院的信息及時間，主要通過住院病歷記錄采集、部分通過干休所醫(yī)務工作人員、患者本人及家屬確認。

結 果

1.不良事件組與對照組基線臨床資料比較:兩組性別、體重指數(shù)、飲酒史、吸煙史、慢性阻塞性肺疾病和慢性腎功能不全史、使用降糖類藥物、抗血小板藥物、CCB類、ACEI/ARB類、硝酸鹽類、他汀類方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。而運動鍛煉不良事件組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。而年齡、冠心病、缺血性腦血管疾病、高膽固醇血癥，不良事件組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表1)。

2.隨訪結果：342例患者中，20例患者失訪，失訪率為5.8%。在平均5.7±0.9(4.4～6.7)年的隨訪期，36例患者發(fā)生主要心血管不良事件，發(fā)生率為10.5%，其中非致死性心肌梗死13例(36.1%)，非致死性腦卒中11例(30.5%)，心因死亡5例(13.9%)和血運重建8例(19.4%)。

3.COX多因素回歸分析主要心血管不良事件的影響因素:采用COX回歸方法篩查因變量主要心血管病不良事件與自變量年齡、性別、體重指數(shù)、運動與否、飲酒史、吸煙史、糖尿病病程、高血壓史、冠心病、高膽固醇血癥、缺血性腦卒中、慢性阻塞性肺疾病與慢性腎功能不全等之間的相關性。結果顯示年齡(HR=1.09，95% CI:1.03～1.15，P=0.00)、既往有高膽固醇血癥(HR=2.47，95% CI:1.25～4.87，P=0.01)和缺血性腦血管病史(HR=1.99，95% CI:1.01～3.94，P=0.05)與主要心血管不良事件呈相關性，是其危險因素(表2)。

討 論

心血管主要不良事件是糖尿病患者重要的并發(fā)癥及致殘致死原因。隨著年齡的增長，糖尿病患者合并的慢性疾病更多，病情更復雜，其住院就醫(yī)的頻率、醫(yī)療費用、殘疾及病死率隨之相應地增加， 因此臨床醫(yī)生快速識別高?；颊卟⒉扇∮行У姆揽卮胧?，可降低心血管事件的發(fā)生率，改善糖尿病患者的生活質量并提高其生存率。本研究前瞻性地對老年糖尿病患者發(fā)生主要心血管不良事件的危險因素進行探討，結果發(fā)現(xiàn)年齡、高膽固醇血癥及<60歲有缺血性腦卒中病史是老年糖尿病患者遠期發(fā)生主要心血管不良事件的危險因素。

表1 老年糖尿病遠期主要心血管不良事件組與對照組基線臨床資料比較

表2 COX回歸法篩查老年糖尿病患者遠期發(fā)生主要心血管不良事件的影響因素

2型糖尿病合并有心血管疾病患者主要是中老年人，其并發(fā)癥、致殘率、病死率等都與年齡呈正相關。特別是合并糖尿病的高齡患者，其機體的動脈粥樣硬化出現(xiàn)得更早也更為嚴重，血管彈性進一步降低，心臟結構發(fā)生改變，降低了冠狀動脈及心功能的貯備，是發(fā)生心血管不良事件的主要人群。在一些研究中發(fā)現(xiàn)年齡>75歲的糖尿病患者發(fā)生心血管疾病的風險很高，但這些患者服用他汀類藥物治療的益處可能會受到其壽命縮短或治療不良反應的限制，在這個年齡組中，開始他汀類藥物治療的潛在益處和風險將重新評估[2～4]。高齡糖尿病患者多合并多種疾病，隨著年齡的增長，其遠期發(fā)生主要心血管不良事件的風險必然增高。

2型糖尿病血脂異常主要表現(xiàn)為低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)升高或正常，甘油三酯 (TG)升高，以及高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C) 降低。血清膽固醇和脂蛋白載體[LDL、極低密度脂蛋白(VLDL)和HDL]與動脈粥樣硬化性心血管疾病密切相關[5,6]。其具體機制的研究中發(fā)現(xiàn)LDL通過血管內皮進入血管壁內，在內皮下層滯留的LDL被修飾成氧化型LDL，體內巨噬細胞吞噬氧化型LDL后形成泡沫細胞，后者在內皮下不斷增多、融合，形成動脈粥樣硬化斑塊的脂質核心[7]。筆者研究的糖尿病患者在均衡各因素的影響后發(fā)現(xiàn)，既往有高膽固醇血癥病史與遠期主要心血管事件呈相關性，且是其危險因素。心血管早期的Framingham人群研究發(fā)現(xiàn)膽固醇水平與冠心病死亡呈正相關。隨后一系列冠心病二級預防研究如CDP研究、SIHDT研究、VA-HIT研究以及POSCH研究，分別通過膽酸螯合劑、煙酸、貝特及部分回腸旁路術等方式降低膽固醇，結果發(fā)現(xiàn)均不同程度降低了缺血性心臟病風險。近30年來的大型臨床研究及權威指南均表明，他汀類藥物是現(xiàn)有臨床調脂藥物中降低LDL-C作用最明確的[8～11]。而在糖尿病患者中，多項研究證明他汀類藥物及其他降血脂藥物均能通過降低總膽固醇和LDL-C水平進而顯著降低糖尿病患者發(fā)生大血管病變和死亡的風險[12]。

腦卒中是我國糖尿病患者致死及致殘的主要原因。糖尿病是動脈粥樣硬化、血管狹窄及缺血性腦卒中發(fā)生的獨立危險因素[13，14]。血糖控制不佳不僅能預測總體腦卒中風險，更會影響缺血性腦卒中后的功能恢復。慢性血糖水平改變引起的損傷不僅限于外周大血管，還涉及大腦中的血管和神經通路。神經功能恢復很大程度上取決于受損神經的映射以及存活區(qū)域[15]。長期高血糖引起的代謝功能障礙將影響腦缺血半暗帶的側支循環(huán)形成，減少病變區(qū)域血液供應，從而影響神經功能的再生及修復[13]。其具體發(fā)病機制是通過氧化應激、炎癥、凋亡和纖維蛋白溶解抑制等損害內皮屏障，引起血管壁的損害[16～19]。

本研究發(fā)現(xiàn)，在單因素分析時既往有缺血性腦血管疾病、冠心病病史的老年糖尿病患者遠期發(fā)生主要心血管不良事件的風險較對照組高。在多因素分析中發(fā)現(xiàn)，既往有缺血性腦血管病史的老年糖尿病患者發(fā)生遠期主要不良事件的風險是無相關病史的1.99倍。此結果表明既往有缺血性腦血管病史與冠心病病史對老年糖尿病患者發(fā)生遠期主要心血管病事件風險的危險度不同。本研究不足之處：①納入對象的例數(shù)較少；②患者存在著多重用藥，不能除外藥物對研究結果的影響。

綜上所述，本文探討了老年糖尿病患者發(fā)生的主要心血管事件危險因素，高膽固醇血癥是可通過生活方式及藥物干預能改變的主要危險因素，而既往有缺血性腦血管病病史也可通過腦卒中的一級、二級預防來降低事件的發(fā)生率。只有年齡作為遠期心血管事件發(fā)生的危險因素而不能采取干預措施。