楊京京 孫磊濤 郭凱波 阮善明 沈敏鶴

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院杭州 310053 2.浙江省中醫(yī)院

肺癌是目前最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[1]，其發(fā)病多與吸煙、霧霾、射線、家族遺傳等相關(guān)。根據(jù)中國(guó)腫瘤登記中心最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，肺癌的發(fā)生率及死亡率均占據(jù)我國(guó)惡性腫瘤的首位[2]。目前肺癌的西醫(yī)治療以手術(shù)為主，結(jié)合輔助化療、放療、靶向及免疫治療等方法。肺癌屬中醫(yī)“肺積”“痞癖”“咯血”等范疇，《雜病源流犀燭》述：“邪聚胸中，阻塞氣道，氣不得通，為痰，為食，為血，皆得與正氣相搏，邪既勝，正不得制之，遂結(jié)成形而有塊。”[3]提出肺癌的病機(jī)是正氣虛衰，邪毒內(nèi)侵，壅塞氣血，痰瘀互搏，聚于胸中，形成肺積。臨床調(diào)查結(jié)果顯示，各期肺癌患者均可出現(xiàn)氣虛證，常表現(xiàn)為乏力、呼吸氣短、納差等癥狀[4]，中醫(yī)藥對(duì)于改善氣虛證具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[5]。

吳良村教授系國(guó)家級(jí)名中醫(yī)，在中醫(yī)藥治療肺癌及預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面具有極為豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。吳教授認(rèn)為正氣虧虛為肺癌發(fā)病的主要病因，臨床放化療后熱毒耗傷肺陰，提出肺癌為患，氣陰兩虛為本、痰熱瘀毒為標(biāo)的觀點(diǎn)[6]。本研究從近3年吳教授門(mén)診患者中選擇80例肺癌氣虛證患者，予中藥辨證施治，并隨訪1個(gè)月后，結(jié)合中醫(yī)證候量表評(píng)估療效，同時(shí)通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘160份醫(yī)案中吳教授治療肺癌氣虛證的用藥規(guī)律，總結(jié)其學(xué)術(shù)思想，推動(dòng)“吳氏腫瘤流派”經(jīng)驗(yàn)繼承工作的發(fā)展。

1 資料和方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) （1）2016年1月1日至2018年12月31日在吳良村教授門(mén)診連續(xù)就診達(dá)1個(gè)月以上的患者；（2）性別不限，年齡 18～70 周歲；（3）均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為肺癌，并符合氣虛證的納入標(biāo)準(zhǔn)。（4）能理解本研究的情況，并表示知情同意；依從性好，能按醫(yī)囑堅(jiān)持服藥。

1.2氣虛證納入標(biāo)準(zhǔn) 證候參照 《中國(guó)臨床診療術(shù)語(yǔ)證候部分》國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。主癥，呼吸氣短、咳聲低弱、神疲、乏力、少氣懶言，次癥，惡風(fēng)、自汗、頭暈?zāi)垦?、食欲不振、浮腫、大便溏稀、夜尿頻多；主舌，舌淡紅、舌體胖嫩，苔薄白；主脈，脈虛，或見(jiàn)脈細(xì)弱、脈沉細(xì)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合本證舌、脈者，并見(jiàn)上述主癥2個(gè)，兼次癥≥0個(gè)；或并見(jiàn)主癥1個(gè)，兼次癥≥2個(gè)，即可診斷為氣虛證[7]。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) （1）5年內(nèi)有其他腫瘤史；（2）預(yù)計(jì)生存期＜3個(gè)月；（3）研究過(guò)程中未能按時(shí)就診或服藥，最終以致資料不全、偏差等影響療效判斷者。

1.4療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù) 《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]379制訂，將呼吸氣短、咳聲低弱、神疲、乏力等癥狀按輕重程度進(jìn)行評(píng)分，使用時(shí)根據(jù)各癥狀在證候積分中的權(quán)重，賦予不同分值。見(jiàn)表1。對(duì)患者治療前后證候積分及累積積分進(jìn)行對(duì)比，癥狀改善為治療前積分＞治療后積分，癥狀未改善為治療前后積分無(wú)變化，完全改善為治療后積分為0。癥狀改善率（%）=（癥狀改善例數(shù)/該癥狀治療前例數(shù)）×100%。以積分比例評(píng)價(jià)臨床療效，計(jì)算公式（尼莫地平法）：證候積分比例 （%）=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。臨床控制：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%且＜95%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%且＜70%；無(wú)效：臨床癥狀、體征無(wú)明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%[8]380?？傆行剩?）=（臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）×100%。

表1 氣虛證癥狀分級(jí)量表

1.5數(shù)據(jù)庫(kù)建立 運(yùn)用Excel軟件錄入數(shù)據(jù)，包括處方編號(hào)、姓名、性別、年齡、就診時(shí)間、處方藥物6個(gè)列變量，建立1個(gè)臨床方劑基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫(kù)。對(duì)處方中的162種中藥建立藥物頻數(shù)、藥物性味及藥物功效分類共3個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)。將藥物頻數(shù)≥25次的前33味中藥定義為列變量，160份醫(yī)案處方作為樣本，若該處方中出現(xiàn)該中藥則錄入“1”，若無(wú)則錄入“0”，建立聚類分析數(shù)據(jù)庫(kù)。對(duì)患者治療前后的癥狀積分進(jìn)行累積對(duì)比，建立療效評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)藥物頻數(shù)、藥物性味及藥物功效分類數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行描述性分析，對(duì)聚類分析數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。

2 結(jié)果

2.1療效評(píng)價(jià) 本研究最終納入肺癌氣虛證患者80例，其中Ⅰ期患者16例、Ⅱ～Ⅲ期患者43例、Ⅳ期患者21例，予中藥辨證施治，并隨訪1個(gè)月后，結(jié)合癥狀分級(jí)量表評(píng)估療效。80例患者中臨床控制的3例、顯效21例、有效47例、無(wú)效9例，總有效率達(dá)88.75%，療效顯著。氣虛證候中常見(jiàn)的癥狀依次是乏力、食欲不振、呼吸氣短、自汗和咳聲低弱，經(jīng)過(guò)吳教授中藥治療后，以上癥狀改善均較顯著。見(jiàn)表2。

表2 患者癥狀改善情況

2.2用藥頻數(shù)分析 對(duì)納入的160份醫(yī)案中單味藥物的總頻數(shù)及使用頻率進(jìn)行描述性分析，總用藥162種，累計(jì)用藥頻數(shù)2 733次。其中甘草的用藥頻數(shù)最高，達(dá)138次，占總體用藥頻數(shù)的5.05%，占總醫(yī)案數(shù)的86.25%，平均用藥劑量為10g。前16味中藥的頻數(shù)占總體用藥頻數(shù)的50%。用藥頻數(shù)前10位的藥物見(jiàn)表3。

2.3藥物性味頻數(shù)分析 將162種中藥進(jìn)行藥物性味頻數(shù)分析，共獲得2 733個(gè)藥性有效數(shù)據(jù)，藥性使用頻數(shù)多的為平性藥，共770次，占總體用藥頻數(shù)的28.17%。共獲得4 103個(gè)藥味有效數(shù)據(jù)，藥味使用頻數(shù)多的為甘味藥，共1 647次，占總體用藥頻數(shù)的40.14%。見(jiàn)表4。

表3 用藥頻數(shù)分析

2.4藥物功效歸類分析 共獲得藥物功效分類有效頻數(shù)2 733次，補(bǔ)虛藥使用頻數(shù)最多，達(dá)941次，占總體用藥頻數(shù)的34.43%，其余使用頻數(shù)最多的前5味是清熱藥、化痰止咳平喘藥、利水滲濕藥、理氣藥、活血化瘀藥。見(jiàn)表5。

表4 藥物性味頻數(shù)分析

2.5系統(tǒng)聚類分析 本研究選擇類間平均鏈鎖法（between-groups linkage），距離測(cè)量選擇平方歐幾里得法，輸出樹(shù)狀圖格式，將用藥頻數(shù)≥25次的前33種中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。見(jiàn)圖1。

表5 藥物功效歸類分析

圖1 聚類分析樹(shù)狀圖

3 討論

3.1藥物頻數(shù)分析 從吳良村教授治療肺癌氣虛證用藥頻數(shù)分析可知，用藥頻數(shù)最多為甘草，占總醫(yī)案數(shù)86.25%。吳教授認(rèn)為甘草可驅(qū)五臟六腑寒熱邪氣，并能溫中補(bǔ)氣，調(diào)和諸藥毒性。結(jié)合處方用藥，使用頻數(shù)排名前10的藥物依次為甘草、麥冬、浙貝、北沙參、苦杏仁、生玉竹、茯苓、瓜蔞皮、青蒿、三葉青，即沙參麥冬湯加減，可見(jiàn)吳教授臨床上治療肺癌氣虛證善用沙參麥冬湯。方中藥物性味甘寒，生津潤(rùn)燥，滋養(yǎng)胃陰，上輸于肺，則培土生金、宣降和暢、通調(diào)氣機(jī)。苦杏仁、浙貝、瓜蔞皮均歸肺經(jīng)，降泄肺氣、化痰散結(jié)、止咳平喘。青蒿、三葉青清熱解毒。《素問(wèn)》言：“邪之所湊，其氣必虛?！薄夺t(yī)林改錯(cuò)》云：“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)于血管，血管無(wú)氣，必停留而瘀。”[9]吳教授認(rèn)為肺癌形成根本為“虛、痰、瘀、毒”，由于正氣虧虛，煙毒襲肺，導(dǎo)致肺失宣降，肺氣郁滯，津聚成痰，痰凝氣滯，閉阻絡(luò)脈，血留為瘀，痰瘀互結(jié)，日久成積。沙參麥冬湯氣陰雙補(bǔ)，加以化痰消瘀、解毒散結(jié)的中藥，攻補(bǔ)兼施。

3.2藥物性味分析 從藥物性味數(shù)據(jù)庫(kù)分析得知，162種中藥藥性頻數(shù)最多的為平性藥，其次為寒性藥，將寒、大寒、微寒、涼歸為寒一類，溫、微溫歸為溫一類，寒性藥物明顯多于溫性藥（3：1）。藥味頻數(shù)最多的為“甘”，其次為“苦”“辛”，甘味藥補(bǔ)益和緩，苦味藥瀉下燥濕，辛味藥發(fā)散行氣。通過(guò)用藥性味分析得出，吳教授用藥以平為期，達(dá)到陰陽(yáng)平和，且喜用寒性藥清熱解毒抗癌；重用甘味藥補(bǔ)益臟腑、益氣生津；善用苦味藥瀉下存陰、解毒抗癌；常用辛味藥活血行氣、化痰散結(jié)。

3.3藥物功效分類分析 從藥物功效歸類分析可知，吳教授治療肺癌氣虛證，以補(bǔ)虛藥為主。《素問(wèn)》曰：“肺者，氣之本也?！眳墙淌谡J(rèn)為氣虛表現(xiàn)貫穿肺癌各期，可合并陰陽(yáng)、津血的變化，初期手術(shù)治療易耗氣動(dòng)血，出現(xiàn)氣血兩虛的表現(xiàn)；中期聯(lián)合放、化療及靶向治療等輔助治療手段，屬于中醫(yī)之“熱毒”，肺為嬌臟，不耐寒熱燥濕諸邪的侵犯，熱毒傷陰，陰液虧損，氣虛不固，出現(xiàn)氣陰兩虛的表現(xiàn)；晚期患者正氣耗竭，陰陽(yáng)俱損，水液停聚，出現(xiàn)陰陽(yáng)俱虛的表現(xiàn)。用藥佐以清熱、化痰、散結(jié)、理氣、活血之類，體現(xiàn)其“補(bǔ)、清、散、消”四大治療原則。

3.4藥物聚類分析 將用藥頻數(shù)≥25次的前33味中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，最終獲得配伍關(guān)系密切的藥物聚類組合，最終將33種中藥分為19類。

第1類包括6種中藥，北沙參、麥冬、玉竹、浙貝、杏仁、甘草，合為沙參麥冬湯加減。沙參麥冬湯為滋養(yǎng)肺胃之方，吳教授取北沙參、麥冬、玉竹、甘草四藥甘涼清潤(rùn)之意，益胃生津、滋潤(rùn)肺金、健運(yùn)脾土，氣陰得濟(jì)，津能載氣，肺氣得固，佐以浙貝、杏仁止咳化痰散結(jié)之功，為吳教授治療肺癌氣虛證之基礎(chǔ)方。

第2類包括5種中藥，黃芪、太子參、白術(shù)、紅棗、雞內(nèi)金，為補(bǔ)中益氣湯加減。太子參、白術(shù)、紅棗健脾補(bǔ)中，黃芪補(bǔ)氣升陽(yáng)，四藥合用甘溫補(bǔ)中、益氣健脾、培土生金，母子相生，補(bǔ)肺生氣。加用雞內(nèi)金健胃消食，以防甘溫性味過(guò)于滋膩，助熱傷陰，為吳教授治療肺癌脾肺氣虛證之基礎(chǔ)方。

第3～7類包括5組吳教授治療肺癌氣虛證常用藥對(duì)，第1組藥對(duì)生地、知母甘寒苦潤(rùn)，入氣、血兩分，兩藥合用，氣血相生、金水并補(bǔ)，滋腎陰而降虛火，養(yǎng)肺津而瀉伏熱。第2組藥對(duì)百合、石斛味甘生津，兩者合用，金水相生，入肺經(jīng)潤(rùn)燥救肺，入腎經(jīng)納氣補(bǔ)虛。以上2組藥對(duì)為吳教授治療肺腎氣虛證之常用配伍。第3組藥對(duì)山藥、茯苓歸脾、肺、腎三經(jīng)，山藥補(bǔ)三臟之氣，并滋三臟之陰；茯苓瀉三臟之水濕，兩藥合用，補(bǔ)瀉兼施、扶正固本，邪不可干[10]。第4組藥對(duì)瓜蔞皮、丹參性寒清熱，瓜蔞皮清氣分之熱以化痰，丹參清血分之熱以化瘀，兩藥合用，氣血同治、清熱滌痰、化瘀散結(jié)。第5組藥對(duì)青蒿、黃芩苦寒辛香，皆能清肝膽之濕熱，又能外透濕濁之邪，脾喜燥惡濕，健運(yùn)得當(dāng)，氣血得以生化。

第8～19類包括12種中藥，枇杷葉苦降寒清，入肺經(jīng)，長(zhǎng)于降泄肺氣，清肺化痰、止咳平喘。陳皮、佛手味苦性溫，燥濕化痰、辛香行氣。五味子、炒棗仁、白芍均味酸斂陰，葛根辛散透邪，陽(yáng)氣得升、陰液得藏，固表止汗。白毛藤、豬苓通調(diào)水道，氣機(jī)得暢。魚(yú)腥草、蛇舌草、三葉青皆可清熱解毒抗癌[11-13]。

本研究分析得出，吳教授臨床治療肺癌氣虛證以“扶正祛邪”為治療原則，依藥物四氣五味辨證施治，用甘平以補(bǔ)虛、苦寒以清熱解毒、辛以化痰散結(jié)。根據(jù)肺癌氣虛證"虛、痰、瘀、毒"的四大病機(jī)，臨床宗“益氣養(yǎng)陰、解毒散結(jié)”之法，以“補(bǔ)、清、散、消”為用藥原則，使邪去正安。同時(shí)注重肺、脾、腎三臟關(guān)聯(lián)，擅用“培土生金”“金水相生”之法，協(xié)調(diào)臟腑、燮理陰陽(yáng)，從而達(dá)到延長(zhǎng)患者生存期，改善患者生活質(zhì)量的目的。