董姝潔 王琪瑞 孫思雅 來夢茹 葛宇清 程汝濱

【摘 要】 文章從影響細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移和提高化療藥物療效5個方面，對活血化瘀類中藥的抗胰腺癌作用機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，對療效確切、機(jī)制明確和開發(fā)前景巨大的活血化瘀類中藥活性組分進(jìn)行梳理，對后期活血化瘀類中藥在胰腺癌中的應(yīng)用前景進(jìn)行展望和預(yù)測，以期加速活血化瘀類中藥在胰腺癌治療中的研發(fā)進(jìn)程，為抗胰腺癌的臨床治療提供新的治療策略。

【關(guān)鍵詞】 活血化瘀類中藥;胰腺癌;作用機(jī)制;研究進(jìn)展

【中圖分類號】R285.5 ? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A ? ?【文章編號】1007-8517（2020）21-0059-06

Abstract：This article summarizes the anti-pancreatic cancer mechanism of traditional Chinese medicine for promoting blood circulation and removing blood stasis from five aspects：influencing cell cycle， inducing cell apoptosis， inhibiting tumor angiogenesis， inhibiting tumor invasion and metastasis and improving the curative effect of chemotherapy drugs. The active components of traditional Chinese medicine for promoting blood circulation and removing blood stasis with definite curative effect， clear mechanism and great development prospect are sorted out. The application prospect of traditional Chinese medicine for promoting blood circulation and removing blood stasis in pancreatic cancer at the later stage is predicted， so as to accelerate the research and development process of traditional Chinese medicine for promoting blood circulation and removing blood stasis in pancreatic cancer treatment and provide new treatment strategies for clinical treatment of anti-pancreatic cancer.

Keywords：Traditional Chinese Medicine for Promoting Blood Circulation and Removing Blood Stasis; Pancreatic Cancer; Mechanism ;Research Progress

胰腺癌（Pancreatic Cancer）是常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢， 死亡率已躍居所有腫瘤的前5位[1]。在過去的十幾年中， 我國胰腺癌發(fā)病率增加了1.3倍， 死亡率增加了1.2倍[2-3]。胰腺癌的治療手段以根治性手術(shù)切除配合化療及靶向治療等綜合治療為主，化療常作為患者的輔助治療措施。胰腺癌的早期診斷比較困難，當(dāng)診斷出胰腺癌時，大多處在中晚期，手術(shù)切除的成功率只有約20%，且術(shù)后的高復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移容易導(dǎo)致患者的預(yù)后情況極差[4-5]，數(shù)據(jù)顯示晚期胰腺癌的五年生存率僅為3%[6]。目前胰腺癌的靶向藥物以血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）、表皮生長因子受體（Epithelial Growth Factor Receptor，EGFR）、柯爾斯頓鼠肉瘤病毒致癌基因（Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene，KRAS）、尿激酶型纖溶酶原激活物受體（Urokinase-type Plasminogen Activator Receptor，uPAR）、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（Transferrin Receptor，TfR）、酪氨酸激酶受體2 （Human Epidermal Growth Factor Receptor-2，ErbB2）等為主要靶點，作用于胰腺癌細(xì)胞，降低對正常組織和細(xì)胞的毒副作用，增強(qiáng)治療效果[7-8]。隨著胰腺癌相關(guān)信號通路研究的深入，靶向治療成為胰腺癌患者的選擇之一，但也存在很多不足，如靶向藥物價格昂貴、不良反應(yīng)嚴(yán)重，比如粒細(xì)胞減少等[9]。除化學(xué)治療和靶向治療外，免疫治療和中醫(yī)藥治療也是抗胰腺癌的關(guān)鍵治療手段[10]。研究表明，免疫治療在抗胰腺癌方面有顯著效果[11]，但因其引起的不良反應(yīng)等諸多困難也需要克服，迄今為止未能篩選獲得有效的胰腺癌免疫治療藥物。中醫(yī)藥作為腫瘤治療領(lǐng)域重要的替代和補(bǔ)充方法，從患者的全身特點和病程加以考慮用藥， 在胰腺癌的綜合治療中具有獨(dú)特的優(yōu)勢和地位。因此，重視中醫(yī)藥治療是抗胰腺癌進(jìn)程的重要舉措之一。

胰腺癌在中醫(yī)理論中可歸屬于“癥瘕”“積聚”“伏梁”“黃疸”等病證范疇，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜[12]。中醫(yī)認(rèn)為，胰腺癌核心病機(jī)之一是“氣滯血瘀”，氣血是維持生命活動及生理功能的物質(zhì)基礎(chǔ)， 氣行則血行， 氣滯則血凝， 氣滯血瘀日久， 則郁結(jié)成塊， 形成腫瘤[13]?，F(xiàn)代藥理研究表明[14]，活血化瘀法治療腫瘤有積極作用，能有效抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，提高機(jī)體免疫力，在臨床運(yùn)用越來越廣泛?；钛鲱愔兴幰曰钛獮橹饕π?，大多味辛苦，具有活血、化瘀、通絡(luò)、止痛等作用，典型的中藥有姜黃、丹參、三七、紅花等[15]。活血化瘀類中藥的藥理作用廣泛、療效確切。現(xiàn)代研究表明[16]，活血化瘀類中藥具有改善血液流變學(xué)、改善微循環(huán)、促血管再生、抗血栓、抗血小板、抗腫瘤等作用。萬新煥等[17]研究表明，丹參可以抗炎、抗腫瘤、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、保護(hù)心血管系統(tǒng)，開發(fā)前景廣闊。此外，活血化瘀類中藥可通過多種途徑發(fā)揮抗胰腺癌的作用。筆者通過綜述活血化瘀類中藥活性組分抗胰腺癌的作用和機(jī)制，為胰腺癌的中藥治療藥物研發(fā)提供一定的參考借鑒，并為基于中西醫(yī)結(jié)合的胰腺癌患者臨床的治療策略的制定和優(yōu)化奠定基礎(chǔ)。

1 影響細(xì)胞周期

細(xì)胞周期是細(xì)胞從一次分裂完成開始到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的全過程，癌癥的發(fā)生與細(xì)胞周期失調(diào)、細(xì)胞增殖異常密切相關(guān)。相關(guān)研究表明多種活血化瘀類中藥可以通過影響細(xì)胞周期、阻滯細(xì)胞增殖而發(fā)揮有效抵抗胰腺癌進(jìn)展的功能。

1.1 姜黃 姜黃性寒味辛苦，辛散溫通，具有活血行氣、通經(jīng)止痛的功效，從中提取的姜黃素（Curcumin）能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期阻滯在G2/M期，且以劑量和時間依賴的方式抑制細(xì)胞增殖[18]。宋魏等[19]發(fā)現(xiàn)姜黃素對胰腺癌細(xì)胞的增殖抑制作用與下調(diào)人胰腺癌細(xì)胞SW1990 β-Catenin基因表達(dá)、抑制Wnt信號通路活化有關(guān)。此外，新型姜黃素衍生物C086對胰腺癌細(xì)胞Panc-1也具有明顯的抑制作用[20]。

1.2 斑蝥 斑蝥味辛，性熱有大毒，具有破血消癓、逐瘀散結(jié)的功效。從動物斑蝥中提取的斑蝥素（cantharidin）多用于治療肝癌，且效果顯著。王蓉[21]研究發(fā)現(xiàn)斑蝥素也可抑制胰腺癌細(xì)胞生長，其機(jī)制是通過抑制對細(xì)胞周期起重要調(diào)控作用的蛋白磷酸酶2A，利用PP2A/JNK/Sp1/CDK1信號通路誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞G2/M周期阻滯， 從而顯示出良好的抗胰腺癌活性

1.3 其他 雷公藤甲素（Triptolide）是從衛(wèi)矛科植物雷公藤中提取的一種環(huán)氧二萜內(nèi)酯化合物，是雷公藤提取物的主要活性成分[22]，可阻塞Hedgehog信號通路以抑制胰腺癌細(xì)胞增殖[23]。此外，丹參酮ⅡA（TanshinoneⅡA）是丹參起活血化瘀作用的主要活性成分之一，可通過誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制人胰腺癌BxPC-3細(xì)胞增殖[24]。

2 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是指為維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因調(diào)控的細(xì)胞自主有序的死亡，其異常使人體器官無法清除多余、變異或惡化細(xì)胞，以致發(fā)生癌癥等多種疾病[25]。研究發(fā)現(xiàn)，多種活血化瘀類中藥可通過誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞凋亡的途徑發(fā)揮抗胰腺癌的作用。

2.1 雷公藤 雷公藤在誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞凋亡治療方面中有重大作用。林文杰等[26]發(fā)現(xiàn)14-3-3γ蛋白作為一種抗細(xì)胞凋亡因子，雷公藤甲素可顯著抑制其在胰腺癌細(xì)胞的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。朱陵霞等[27]發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素（Tripterine）可以抑制P21活化蛋白激酶1及其下游信號通路蛋白的表達(dá)，從而激活凋亡信號通路引發(fā)胰腺癌細(xì)胞發(fā)生凋亡。雷公藤紅素還可以下調(diào)miR-223，從而誘導(dǎo)人胰腺癌細(xì)胞PC3發(fā)生凋亡[28]。

2.2 丹參 丹參作為活血化瘀要藥，廣泛應(yīng)用于各種瘀血病癥。最新研究發(fā)現(xiàn)[29]，丹參二萜醌類活性成分隱丹參酮（Cryptotanshinone）、丹參新酮（Miltirone）、去氫丹參新酮（Dehydromiltirone）可促進(jìn)胰腺癌AsPC-1和BxPC-3細(xì)胞凋亡發(fā)生，其機(jī)制可能是通過抑制PKCδthr505磷酸化水平，下調(diào)PKD1μser744/748磷酸化水平。課題組前期研究也發(fā)現(xiàn)，隱丹參酮能夠通過降低信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和STAT3的活性使Caspase-3、Caspase-9和ADP核糖聚合酶的蛋白水平上調(diào)，同時下調(diào)C-myc、Survivin和Cyclin D1水平，誘導(dǎo)胰腺癌BxPC-3細(xì)胞凋亡[30]。

2.3 三七 三七性溫，味甘微苦，功善止血，又能化瘀生新，有“止血不留瘀、化瘀不傷正”的特點。研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷（Panax notoginseng saponins）可抑制人胰腺癌Panc-1細(xì)胞的增殖活力，可能通過上調(diào)促凋亡蛋白Bax及下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)來激活Caspase級聯(lián)反應(yīng)，從而誘導(dǎo)Panc-1細(xì)胞凋亡[31]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)miR-345的功能靶點之一為抗凋亡蛋白Bcl-2，如圖1所示，這使其在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡中起著重要作用。

3 抑制腫瘤血管生成

血管生成是從現(xiàn)有的內(nèi)皮細(xì)胞中生成新的血管，進(jìn)而向各種器官提供充足氧氣和營養(yǎng)的過程，其對于腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要，已被證明是腫瘤治療的重要靶標(biāo)[33]。研究顯示，一些活血化瘀類中藥具有抑制腫瘤血管生成的作用，可有效對抗胰腺癌。

3.1 大黃 陳敏遠(yuǎn)等[34]實驗發(fā)現(xiàn)大黃素（Emodin）能抑制裸鼠SW1990細(xì)胞原位移植瘤的新生血管形成，其機(jī)制可能與下調(diào)VEGF表達(dá)以及調(diào)節(jié)與新生血管相關(guān)microRNA miR-20b、miR-21、miR-155、miR-210表達(dá)有關(guān)。大黃素也能改變新生血管相關(guān)的TGF-β1、Smad4的表達(dá)，從而對新生血管抑制效果顯著[35]。Lin等[36]還發(fā)現(xiàn)大黃素可抑制體外和植入的胰腺癌組織中的腫瘤血管生成，降低血管生成相關(guān)因子（NF-κB及其調(diào)節(jié)因子VEGF、MMP-2、MMP-9和eNOS）的表達(dá)，并降低一氧化氮合酶的磷酸化。

3.2 姜黃 PTEN/AKT信號通路在腫瘤發(fā)展和進(jìn)展中起重要作用，VEGF的表達(dá)與其顯著相關(guān)[37]。有研究表明，姜黃素能通過抑制PI3K/AKT信號通路而激活Fox O1通路， 下調(diào)VEGF蛋白的表達(dá)， 阻滯腫瘤血管生成[38]。Shan[39]發(fā)現(xiàn)Tu1679-姜黃素也可抑制胰腺癌與星狀細(xì)胞相互作用誘導(dǎo)生成的腫瘤血管。

4 抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移

腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移是癌癥導(dǎo)致死亡的主要原因，因此，抑制癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移對抗腫瘤尤為重要。研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)活血化瘀類中藥已有明確的抑制胰腺癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的能力。

4.1 虎杖上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 （Epithelial mesenchymal transition，EMT）是實現(xiàn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的重要途徑[40]。如圖2所示，AREG通過EGFR/ERK信號通路誘導(dǎo)NF-κB/p65的核積累，而后NF-κB通過調(diào)節(jié)人胰腺癌細(xì)胞中的EMT介導(dǎo)AREG誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移和侵襲，使用不同的抑制劑阻斷這些途徑就可降低胰腺癌細(xì)胞的EMT。如從虎杖等植物中提取的一種多酚類化合物白藜蘆醇（Resveratrol），國內(nèi)外研究均顯示白藜蘆醇能顯著抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移。Li等[41]早期研究表明， 白藜蘆醇可通過抑制PI3K/AKT/NF-κB途徑來抑制EMT相關(guān)基因如上皮鈣黏素、神經(jīng)鈣黏素的表達(dá)， 進(jìn)而抑制腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移。蔣正東等[42]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能夠抑制胰腺星狀細(xì)胞的活化，抑制α-SMA及YAP、CTGF及CYR61的表達(dá)，從而降低共培養(yǎng)條件下胰腺癌細(xì)胞Panc-1的侵襲能力和EMT轉(zhuǎn)化。另有研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇衍生物三乙酰白藜蘆醇（Triacetyl resveratrol，TCRV）可以通過靶向Shh途徑及其下游信號介質(zhì)來抑制胰腺癌的生長和EMT轉(zhuǎn)化[43]。

4.2 其他 Li等[44]實驗發(fā)現(xiàn)miR-1271能顯著抑制胰腺癌的EMT的轉(zhuǎn)化，且經(jīng)大黃素處理后的SW1990細(xì)胞的細(xì)胞侵襲力較對照組明顯降低，而在40mol/L大黃素處理組中對EMT的抑制作用更為顯著。這表明大黃素可通過提高胰腺癌細(xì)胞中miR1271的水平來抑制胰腺癌細(xì)胞的EMT。姜黃素能通過抑制ERK/AKT信號通道，降低由高血糖誘發(fā)表皮生長因子誘導(dǎo)的胰腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移能力[45]。Wang等 [46]認(rèn)為姜黃素可通過降低腫瘤相關(guān)纖維母細(xì)胞（CAFs）的間充質(zhì)特性達(dá)到抑制胰腺癌細(xì)胞遷移和轉(zhuǎn)移。

5 提高化療藥物效果

化療在惡性腫瘤的治療中有著不可替代的地位，常作為胰腺癌根治性手術(shù)后的一線治療手段，雖然療效較好，但臨床上常見不良反應(yīng)較多，對患者機(jī)體的損害較為嚴(yán)重，如今仍然是腫瘤治療的難題之一。研究顯示，使用活血化瘀類中藥輔助化療醫(yī)治胰腺癌，可減輕毒害、協(xié)同增效。

現(xiàn)有研究表明，活血化瘀類藥通過多種途徑達(dá)到增效減毒的目的。如雷公藤甲素可通過抑制TLR4/ NF-κB信號增強(qiáng)胰腺癌PANC-1細(xì)胞對吉西他濱的敏感性[48]。郭少賢等[49]臨床實驗也發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷片聯(lián)合吉西他濱治療可改善中晚期胰腺癌患者的免疫功能。姜黃素可下調(diào)胰腺癌Panc-1細(xì)胞對凋亡抑制因子蛋白及mRNA的表達(dá)，克服IAP介導(dǎo)的化療耐藥[50]。姜黃素還可通過抑制PRC2-PVT1-c-Myc逆轉(zhuǎn)胰腺癌PDAC細(xì)胞對吉西他濱的耐藥性[51]。姜黃素逆轉(zhuǎn)SW1990細(xì)胞對吉西他濱的耐藥性，其機(jī)制可能與PI3K/AKT通路有關(guān)[52]。藤黃酸（Garcinia acid）可以通過抑制耐藥基因RRM2的表達(dá)增加胰腺癌細(xì)胞對吉西他濱的敏感性[53]。大黃素可抑制細(xì)胞MDR-1基因的表達(dá)，改善胰腺癌細(xì)胞對吉西他濱的耐藥[54]。白藜蘆醇則通過靶向SREBP 1增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞的化療反應(yīng)并逆轉(zhuǎn)吉西他濱誘導(dǎo)的干細(xì)胞增殖[55]。

6 展望

中醫(yī)藥診治胰腺癌的思路強(qiáng)調(diào)以整體觀念和辨證論治為前提，分清疾病病癥主次，同時根據(jù)胰腺癌所處的不同階段，治則相合，一方復(fù)法，多法并用，協(xié)同增效，減輕胰腺癌患者病痛，降低其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，延長患者生存期[56]，這為廣大學(xué)者探究胰腺癌治療拓展了思路。除前文所述中藥活性化合物外，某些活血化瘀藥的提取物也被發(fā)現(xiàn)具有顯著的抗胰腺癌作用，如仙鶴草水提液（Water Extract of Agrimonia Pilosa）[57]、乳香提取物（Olibanum extract） [58]等，均對胰腺癌細(xì)胞增殖有抑制作用。以中藥活性組分為依據(jù)進(jìn)行相關(guān)藥理學(xué)的研究，探究中藥臨床治病的多樣性和多靶性，拓展中藥的臨床應(yīng)用范圍，是當(dāng)代中藥學(xué)研究的重要方向，這為抗胰腺癌的活血化瘀類中藥的活性藥物成分開發(fā)奠定基礎(chǔ)。

此外，現(xiàn)階段臨床使用活血化瘀中藥除了占比很大一部分的植物藥外，動物類藥也是活血化瘀中藥重要的組成部分?！侗静輪柎稹分杏涊d：“動物之功利，優(yōu)甚于植物，以其動物之本性能行，而且具有攻擊性”，明確指出了動物藥的獨(dú)特優(yōu)勢。目前臨床中常用的活血化瘀中藥動物類的有斑蝥、水蛭、蜈蚣、土鱉蟲等，但對其抗胰腺癌作用的研究大多還停留在基礎(chǔ)研究階段，其作用機(jī)理仍未完全闡明，具有強(qiáng)大抗癌潛能的活血化瘀動物類中藥仍待發(fā)掘。目前需要加快開展活血化瘀藥相關(guān)活性成分及提取物的研究進(jìn)程，倚靠系統(tǒng)化、規(guī)范化的技術(shù)平臺，多角度進(jìn)行藥物的藥效評估和安全性評價。積極發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合治療胰腺癌的優(yōu)勢，加快患者康復(fù)進(jìn)程，為改善患者生活質(zhì)量、延長患者生存時間、提高患者治愈率做出貢獻(xiàn)。

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（收稿日期：2020-06-01 編輯：程鵬飛）