石恒沖， 車超越， 欒世方， 殷敬華, 2

（1. 中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所，高分子物理與化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，長(zhǎng)春 130022；2. 威高集團(tuán)有限公司，山東省醫(yī)用植入器械技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 威海264210）

材料表面直接與外部相接觸，其表面性質(zhì)對(duì)后續(xù)應(yīng)用至關(guān)重要，因此通過(guò)有效的方法來(lái)控制和調(diào)節(jié)表面物理化學(xué)性質(zhì)，可使材料具有摩擦性、黏附性、浸潤(rùn)性、導(dǎo)電性、抗菌性和生物相容性等。醫(yī)用材料的功能性主要通過(guò)醫(yī)用材料表面與生物環(huán)境接觸而表現(xiàn)出來(lái)，因此需要對(duì)醫(yī)用材料表面進(jìn)行功能化改性，否則會(huì)產(chǎn)生細(xì)菌引發(fā)感染或凝血引發(fā)血栓等。如：材料在介/植入體內(nèi)后，細(xì)菌經(jīng)入口處侵入，范德華力和靜電作用使細(xì)菌吸附在材料/器械外壁上，隨后沿著周圍的纖維蛋白鞘蔓延入血，引起感染[1]，給患者帶來(lái)重大的經(jīng)濟(jì)損失，甚至危及生命安全，美國(guó)每年治療醫(yī)療器械引發(fā)感染的費(fèi)用接近270 億美元[2]。對(duì)于血液接觸類材料在使用過(guò)程中首先發(fā)生的是血液中的各種蛋白質(zhì)在材料表面吸附，隨后會(huì)引發(fā)凝血反應(yīng)、血小板黏附與激活、補(bǔ)體系統(tǒng)激活、紅細(xì)胞及白細(xì)胞響應(yīng)，進(jìn)而形成血栓和炎癥，最終導(dǎo)致器械應(yīng)用失敗[3]。基于上述問(wèn)題，在材料表面調(diào)控結(jié)構(gòu)組成、構(gòu)建功能表面、實(shí)現(xiàn)低并發(fā)癥和生物相容性是該領(lǐng)域亟需解決的重要科學(xué)問(wèn)題，并且“材料表面生物功能化及改性”已列入國(guó)務(wù)院“十三五”國(guó)家科技創(chuàng)新規(guī)劃，因此該領(lǐng)域具有重要的研究意義。

目前，賦予材料表面特定化學(xué)官能團(tuán)，進(jìn)而提供其功能性的最常見(jiàn)方法有：表面化學(xué)接枝改性、單分子層自組裝（SAMs）、層層自組裝（LBL）、多巴胺功能涂層等。

1 表面化學(xué)接枝改性

表面化學(xué)接枝改性在很大程度上增強(qiáng)了材料表面的功能穩(wěn)定性。表面化學(xué)接枝改性主要分為“grafting to”和“grafting from”，較為常見(jiàn)是表面接枝聚合物刷，其類型包括均聚刷、嵌段共聚刷、無(wú)規(guī)共聚刷、交聯(lián)刷、梯度刷等，各種聚合物刷所表現(xiàn)出的功能也有所不同[4]。蘇州大學(xué)陳紅課題組[5]論述了表面拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)與化學(xué)接枝改性對(duì)界面生物學(xué)性能的影響；四川大學(xué)趙長(zhǎng)生課題組[6]在聚醚砜膜表面接枝類肝素物質(zhì)提高表面的抗凝血性能，可應(yīng)用到血液凈化領(lǐng)域；華南理工大學(xué)張廣照課題組[7]在材料表面接枝聚電解質(zhì)刷，并研究了與蛋白質(zhì)特異性吸附作用；浙江大學(xué)徐志康課題組[8]將抗污功能聚合物刷接枝到材料表面并研究其氧化穩(wěn)定性；西南交通大學(xué)黃楠課題組[9]通過(guò)接枝聚合物刷釋放NO 來(lái)改善血管支架的生物相容性及減少體內(nèi)支架的再狹窄。本課題組采用表面化學(xué)接枝構(gòu)建雙層高分子刷，通過(guò)對(duì)高分子刷層結(jié)構(gòu)和組成的調(diào)控與設(shè)計(jì)，獲得了水化驅(qū)動(dòng)[10]、溫度驅(qū)動(dòng)[11]和細(xì)菌響應(yīng)性[12]智能雙層刷醫(yī)用表面（圖1），實(shí)現(xiàn)按需啟動(dòng)殺菌。

基于化學(xué)接枝改性方法存在如下局限性：（1）該策略相對(duì)復(fù)雜，功能化過(guò)程通常會(huì)涉及多個(gè)步驟；（2）接枝的聚合物刷厚度有限；（3）高額的制備成本以及無(wú)法在復(fù)雜形狀材料/器械表面進(jìn)行功能化學(xué)接枝改性。

圖 1 智能雙層聚合物刷醫(yī)用表面Fig. 1 Responsive medical surface with hierarchical polymer brushes

2 單子層自組裝

SAMs 指分子通過(guò)某些特定的基團(tuán)與基底表面相互作用、從而形成一定程度上有序的單分子層結(jié)構(gòu)。SAMs 由于表面結(jié)構(gòu)確定，因此是研究表面物理化學(xué)性質(zhì)以及表面與生物分子相互作用的理想模型。Whitesides等[13]通過(guò)SAMs 將表面化學(xué)組成與蛋白質(zhì)排斥性能相關(guān)聯(lián)，并總結(jié)出排斥蛋白質(zhì)的化學(xué)基團(tuán)應(yīng)具有極性、氫鍵受體、非電中性的特征。SAMs 作為模型表面也可用于研究材料表面與細(xì)胞間的相互作用[14,15]。通過(guò)SAMs 法進(jìn)行材料表面改性，能夠簡(jiǎn)單高效地使表面具有特定化學(xué)官能團(tuán)，但表面單分子層能承載的生物活性分子數(shù)量非常有限。

3 層層自組裝

LBL 是利用目標(biāo)物質(zhì)與基底表面官能團(tuán)之間的化學(xué)作用、靜電相互作用或氫鍵與配位鍵等逐層交替沉積而成[16]。LBL 具有簡(jiǎn)單、多功能性納米級(jí)控制等優(yōu)點(diǎn)，是涂覆平面和顆粒廣泛使用的技術(shù)之一，圖2列舉了幾種利用LBL 技術(shù)制備的各種功能材料[17]。浙江大學(xué)計(jì)劍課題組[18,19]采用LBL 技術(shù)開(kāi)展了一系列工作，比如釋放疏水藥物的涂層構(gòu)建，同時(shí)詳細(xì)論述了通過(guò)LBL 技術(shù)構(gòu)建細(xì)胞外基質(zhì)模擬表面來(lái)調(diào)控細(xì)胞行為；吉林大學(xué)孫俊奇課題組利用LBL 技術(shù)分別制備了可愈合的抗污膜[20]、納米纖維膜[21]。但LBL 技術(shù)存在沉積層多、耗時(shí)長(zhǎng)、穩(wěn)定性較差、膜厚度有限、反復(fù)沉積過(guò)程中沉積液交叉污染等不足。

圖 2 LBL 技術(shù)制備各種功能材料[17]Fig. 2 Different functional materials prepared by LBL technique[17]

4 多巴胺功能涂層

受到貽貝蛋白黏附的啟發(fā)，由于多巴胺具有兒茶酚結(jié)構(gòu)，能夠通過(guò)氧化聚合的方式形成無(wú)基底依賴性涂層，聚多巴胺涂層中具有兒茶酚以及胺基、亞胺基基團(tuán)，與其他活性物質(zhì)后續(xù)反應(yīng)可賦予涂層多種性能[22]，Messersmith 等[23]研究了聚多巴胺功能涂層體系，圖3 為多巴胺仿生黏附機(jī)制。Caruso等[24]通過(guò)一步組裝法制備單寧酸（TA）-鐵（III）絡(luò)合物體系，并在顆粒及膜表面進(jìn)行涂層。這兩類體系均利用了鄰苯酚類衍生物與材料表面的多重相互作用（包括共價(jià)鍵和氫鍵、范德華力、陽(yáng)離子-π等非共價(jià)鍵）在多種類型基材的表面實(shí)現(xiàn)功能化。在過(guò)去10 年里，雖然科研人員在對(duì)聚多巴胺或植物多酚涂層的研究中開(kāi)辟了一種對(duì)基底表面進(jìn)行修飾以獲得多功能材料表面的有效途徑，但聚多巴胺體系中的兒茶酚基團(tuán)不穩(wěn)定，極易氧化成鄰苯二醌，從而使材料表面的顏色發(fā)生變化，單寧酸體系中因鄰苯三酚與三價(jià)鐵離子的絡(luò)合作用，材料涂層顏色較深，呈棕色或黑色；另外，多巴胺的聚合過(guò)程復(fù)雜，沉積速率較慢，上述不足限制了其進(jìn)一步應(yīng)用，特別是在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

圖 3 多巴胺仿生黏附的機(jī)制[23]Fig. 3 Mechanism of dopamine adhesion[23]

5 聚電解質(zhì)-表面活性劑復(fù)合物功能涂層

聚電解質(zhì)-表面活性劑復(fù)合物（簡(jiǎn)稱聚電解質(zhì)復(fù)合物）是聚電解質(zhì)和帶相反電荷的表面活性劑通過(guò)靜電組裝誘導(dǎo)形成的復(fù)合物，帶電組分之間的靜電相互作用和聚電解質(zhì)主鏈與表面活性劑烷基鏈之間的疏水相互作用對(duì)于驅(qū)動(dòng)分子自組裝以形成有序結(jié)構(gòu)貢獻(xiàn)較大[25-27]。該復(fù)合物易于制備和分離，可構(gòu)建成各種有序結(jié)構(gòu)。圖4 為聚電解質(zhì)-表面活性劑復(fù)合物中可能排列結(jié)構(gòu)的示意圖[27]：通過(guò)調(diào)節(jié)聚電解質(zhì)電荷密度和分布、聚電解質(zhì)鏈性質(zhì)（剛/柔性、分子量及分布、支化結(jié)構(gòu)）、表面活性劑鏈的性質(zhì)（極性基團(tuán)、烷基鏈、極性-非極性體積比、分子量）、聚電解質(zhì)和表面活性劑的電荷摩爾比和靜電組裝條件，可以改變聚電解質(zhì)和表面活性劑靜電組裝行為和結(jié)構(gòu)。

本課題組利用一步靜電組裝分別制備了聚胍-硬脂酸鈉、聚賴氨酸-雙（2-乙己基）磺基丁二酸鈉、單寧酸-季銨鹽復(fù)合物，并成功將上述復(fù)合物作為涂層制備抗菌醫(yī)用導(dǎo)管[28,29]。其中，通過(guò)研究聚己亞甲基鹽酸（PHMB）與不同陰離子反應(yīng)物之間的反應(yīng)，得到了理想的復(fù)合物。PHMB 的胍基通過(guò)質(zhì)子化靜電相互作用與帶負(fù)電荷的硬脂酸鈉（SS）反應(yīng)得到了不溶于水的復(fù)合物PHMB-SS。通過(guò)簡(jiǎn)單的浸泡過(guò)程在醫(yī)用導(dǎo)管的表面可以快速形成涂層，此外，該過(guò)程不會(huì)改變導(dǎo)管的力學(xué)性能，PHMB-SS 涂覆的導(dǎo)管可以殺死細(xì)菌并防止隨后的細(xì)菌定植，在體外靜態(tài)及動(dòng)態(tài)流動(dòng)條件下表現(xiàn)出抗生物膜形成的特性。隨后，分別在體外和動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中探究了涂層的生物相容性，在模擬的人類環(huán)境中證明涂層的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證了涂層的抗菌性能（圖5）。這種制作方法簡(jiǎn)單且所制備的涂層具有多種優(yōu)異性能，為表面改性提供了新的方法，但聚電解質(zhì)復(fù)合物涂層通過(guò)疏水或范德華力與基底材料相互作用力弱，涂層易脫落，以及在電解質(zhì)條件下不穩(wěn)定，作為醫(yī)用涂層很難滿足長(zhǎng)效性需求。

圖 4 聚電解質(zhì)-表面活性劑復(fù)合物可能排列結(jié)構(gòu)的示意圖[27]Fig. 4 Possible arrangements in surfactant-polyelectrolyte complexes[27]

圖 5 一步靜電組裝聚胍-硬脂酸鈉復(fù)合物及抗菌涂層[28]Fig. 5 PHMB-SS complex by one step electrostatic assembly and its antibacterial coating[28]

6 總結(jié)與展望

上述醫(yī)用涂層的構(gòu)建均取得了較好進(jìn)展，為其在介/植入醫(yī)療器械使用過(guò)程降低并發(fā)癥提供了很多思路及指導(dǎo)方法，但仍然存在一些局限性或不足。未來(lái)低并發(fā)癥醫(yī)用涂層的研究重點(diǎn)有以下幾個(gè)方面：（1）醫(yī)用涂層多功能化，兼具抗菌、抗血栓、生物相容性等；（2）醫(yī)用涂層無(wú)色、穩(wěn)定、對(duì)基底和形狀無(wú)依賴性；（3）醫(yī)用涂層構(gòu)建方式簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化。