毛洪剛 朱艷麗 劉巖 劉國(guó)棟 張飛

[摘要] 目的 探討膝骨性關(guān)節(jié)炎（KOA）患者血清、膝關(guān)節(jié)液中Toll樣受體-4（TLR-4）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）的表達(dá)變化及臨床意義。 方法 選擇2017年6月～2018年12月內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）骨科門診收治的KOA患者220例作為觀察組，根據(jù)KOA的嚴(yán)重程度，將其分為輕度亞組（n = 98）、中度亞組（n = 80）和重度亞組（n = 42），另外選取我院健康中心體檢志愿者60名作為對(duì)照組。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清和關(guān)節(jié)液中TLR-4和IL-1β水平，分析TLR-4和IL-1β水平與KOA嚴(yán)重程度及兩者之間的相關(guān)性。 結(jié)果 觀察組血清及關(guān)節(jié)液中TLR-4和IL-1β水平均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。重度亞組血清及關(guān)節(jié)液中TLR-4和IL-1β水平高于輕度亞組和中度亞組，中度亞組血清及關(guān)節(jié)液TLR-4和IL-1β水平高于輕度亞組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。血清和關(guān)節(jié)液TLR-4和IL-1β水平與KOA的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（r = 0.706、0.729、0.741、0.715，均P < 0.05）;血清TLR-4水平與IL-1β水平呈正相關(guān)（r = 0.720，P < 0.05）;關(guān)節(jié)液TLR-4水平與IL-1β水平呈正相關(guān)（r = 0.736，P < 0.05）。 結(jié)論 KOA患者血清和關(guān)節(jié)液中TLR-4和IL-1β水平異常升高，且與KOA的嚴(yán)重程度聯(lián)系密切，可以用于臨床上KOA的預(yù)測(cè)、診斷及治療。

[關(guān)鍵詞] 膝骨性關(guān)節(jié)炎;血清;膝關(guān)節(jié)液;Toll樣受體-4;白細(xì)胞介素-1β;相關(guān)性

[中圖分類號(hào)] R684.3????????? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A????????? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）01（c）-0082-04

Expression changes and clinical significance of TLR-4 and IL-1β in serum and knee joint fluid of patients with knee osteoarthritis

MAO Honggang1?? ZHU Yanli2?? LIU Yan1?? LIU Guodong1?? ZHANG Fei1

1.Department of Orthopedics， the Third Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University （Inner Mongolia Baogang Hospital）， Inner Mongolia Autonomous Region， Baotou?? 014010， China; 2.Department of Anesthesiology， the Second Affiliated Hospital of Baotou Medical College， Inner Mongolia University of Science and Technology， Inner Mongolia Autonomous Region， Baotou?? 014030， China

[Abstract] Objective To investigate the expression changes and clinical significance of Toll-like receptor-4 （TLR-4） and interleukin-1β （IL-1β） in serum and knee joint fluid of patients with knee osteoarthritis （KOA）. Methods From June 2017 to December 2018， 220 cases with KOA who admitted in Department of Orthopedics， the Third Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University （“our hospital” for short） were selected as observation group. According to the severity of KOA， they were divided into mild subgroup （n = 98）， moderate subgroup （n = 80） and severe subgroup （n = 42）. In addition， 60 cases of volunteers were selected for physical examination in our hospital of health center medical as control group. The levels of TLR-4 and IL-1β in serum and knee joint fluid were detected by enzyme-linked immunosorbent assay. The correlation between TLR-4， IL-1β levels and KOA severity were analyzed and their correlation were analyzed. Results The levels of TLR-4 and IL-1β in serum and knee joint fluid of observation group were significantly higher than those of control group， and the differences were statistically significant （all P < 0.05）. The levels of TLR-4 and IL-1β in severe subgroup were significantly increased than those of moderate subgroup and mild subgroup， compared with mild subgroup， the levels of TLR-4 and IL-1β in moderate subgroup were significantly increased， and the differences were statistically significant （all P < 0.05）. Serum and knee joint fluid TLR-4 and IL-1β levels were positively correlated with KOA severity （r = 0.706， 0.729， 0.741， 0.715， all P < 0.05）. Serum TLR-4 level was positively correlated with IL-1β level （r = 0.720， P < 0.05）. The level of TLR-4 in knee joint fluid was positively correlated with IL-1 level （r = 0.736， P < 0.05）. Conclusion The levels of TLR-4 and IL-1β in serum and knee joint fluid of KOA patients unusually increase， which is closely related with the severity of KOA. It can be used for clinical prediction， diagnosis and treatment of KOA.

[Key words] Knee osteoarthritis; Serum; Knee joint fluid; Toll-like receptor-4; Interleukin-1β; Correlation

骨性關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）的實(shí)質(zhì)是關(guān)節(jié)軟骨退行性變化，關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，且該病多發(fā)生于中老年人群。而膝骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）占OA所有類型的78.5%[1-2]。KOA是臨床常見(jiàn)的慢性炎癥性疾病之一，臨床主要特征為關(guān)節(jié)軟骨退行性變化、骨質(zhì)增生，同時(shí)伴隨骨滑膜炎癥。另外，KOA患者的膝關(guān)節(jié)可出現(xiàn)疼痛、關(guān)節(jié)畸形等[3-5]。隨著我國(guó)人口老齡化速度的加快，KOA已經(jīng)成為導(dǎo)致中老年人群致殘的重要因素，但其診斷缺乏有效的生化指標(biāo)，若不能對(duì)早期KOA進(jìn)行診斷，則會(huì)喪失有效的治療時(shí)機(jī)[6]。

KOA的發(fā)病機(jī)制尚未明確，同時(shí)缺乏有效的治療藥物，因此尋找其致病機(jī)制，并進(jìn)行有效的治療成為研究重點(diǎn)。人們一直認(rèn)為KOA的發(fā)生與多種細(xì)胞因子的關(guān)系密切，如白細(xì)胞介素（IL）家族，從分子水平揭示組織細(xì)胞的變化機(jī)制。近年來(lái)，隨著生物分子學(xué)技術(shù)的發(fā)展，逐漸發(fā)現(xiàn)Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）家族對(duì)于非特異性免疫的調(diào)節(jié)功能具有重要作用，同時(shí)也可以將特異性免疫和非特異性免疫連接起來(lái)[7]。TLR-4和IL-1β胞漿區(qū)同源性較高，并且兩者與KOA的關(guān)系緊密，兩者可能共同參與KOA的病變過(guò)程[8-9]。這為臨床上探索KOA的具體致病機(jī)制提供思路。本研究通過(guò)檢測(cè)血清及膝關(guān)節(jié)液中TLR-4和IL-1β水平及其相關(guān)性，為尋找KOA致病機(jī)制和治療途徑提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年6月～2018年12月內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）骨科收治的KOA患者220例，作為觀察組，其中男104例，女116例;年齡50～75歲，平均（62.26±5.15）歲;體重指數(shù)19.25～23.12 kg/m2，平均（21.25±1.36）kg/m2;病程2～6年，平均（3.76±1.02）年。根據(jù)KOA的嚴(yán)重程度[10]，將其分為輕度亞組98例，中度亞組80例，重度亞組42名。另外選擇于我院健康中心體檢的志愿者60例，作為對(duì)照組，其中男26名，女34名;年齡48～77歲，平均（61.35±4.26）歲;體重指數(shù)19.10～22.89 kg/m2，平均（21.07±1.17）kg/m2。兩組基本資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合KOA診斷標(biāo)準(zhǔn)[11];②患者的臨床資料完整，且依從性高;③患者及其家屬同意，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有高血壓、冠心病等其他慢性疾病;②患者有膝關(guān)節(jié)手術(shù)史及感染史;③伴有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等免疫性疾病;④入組前半個(gè)月使用糖皮質(zhì)激素等藥物。

1.2 疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)

所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科分會(huì)2007版OA診療中關(guān)于KOA的標(biāo)準(zhǔn)[11]：①1個(gè)月內(nèi)膝關(guān)節(jié)疼痛現(xiàn)象反復(fù)出現(xiàn);②膝關(guān)節(jié)X線掃描結(jié)果顯示關(guān)節(jié)腔變窄，有關(guān)節(jié)緣骨贅形成;③關(guān)節(jié)液清亮且黏稠，白細(xì)胞數(shù)量<2×106個(gè)/L;④年齡>40歲，膝關(guān)節(jié)僵硬時(shí)間<30 min，且活動(dòng)時(shí)出現(xiàn)骨摩擦音。患者符合①和②，①、③和④，①～④均可診斷為KOA。

應(yīng)用關(guān)節(jié)鏡對(duì)軟骨損傷程度進(jìn)行評(píng)級(jí)[10]：①Ⅰ度，關(guān)節(jié)表面出現(xiàn)定都腫脹;②Ⅱ度，關(guān)節(jié)表面有直徑<1 cm的毛糙和淺表潰瘍、纖維化;③Ⅲ度，關(guān)節(jié)表面有直徑>1 cm的深度潰瘍，但軟骨下骨并未暴露;④Ⅳ度，軟骨下骨暴露。

使用X線對(duì)軟骨損傷進(jìn)行診斷[6]：①Ⅰ級(jí)，關(guān)節(jié)腔無(wú)變化，出現(xiàn)微小骨贅;②Ⅱ級(jí)，關(guān)節(jié)腔輕度變窄，且出現(xiàn)輕度骨贅;③Ⅲ級(jí)，關(guān)節(jié)腔顯著變窄，出現(xiàn)中度骨贅;④Ⅳ級(jí)，關(guān)節(jié)腔顯著變窄，并出現(xiàn)大量的重度骨贅。

1.3 KOA分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

輕度亞組：軟骨損傷為Ⅰ度且Kellgren-Lawrence（K-L）分級(jí)為0～Ⅰ級(jí);中度亞組：軟骨損傷為Ⅱ～Ⅲ度和/或K-L分級(jí)為Ⅱ級(jí);重度亞組：軟骨損傷為Ⅳ度和/或K-L分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)。

1.4 方法

受試者均抽取空腹外肘靜脈血3 mL，靜置20 min后，3500 r/min離心10 min，離心半徑為4 cm，取上清液，置于-80℃冰箱中待測(cè)。受試者取坐位，局部麻醉后，抽取關(guān)節(jié)液2 mL，置Eppendorf管中，-80℃冰箱中待測(cè)。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清和關(guān)節(jié)液中TLR-4（批號(hào)：170427）和IL-1β（批號(hào)：170316）水平，試劑盒由美國(guó)R&D公司生產(chǎn)，嚴(yán)格按照試劑盒上的說(shuō)明進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，血清及關(guān)節(jié)液中TLR-4和IL-1β水平用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)，兩組間比較采用t檢驗(yàn);血清及關(guān)節(jié)液中TLR-4和IL-1β水平與KOA嚴(yán)重程度及兩者之間的相關(guān)性采用Pearson或Spearman相關(guān)性分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清及關(guān)節(jié)液中TLR-4和IL-1β水平比較

觀察組血清及關(guān)節(jié)液中TLR-4和IL-1β水平均高與對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 不同程度KOA亞組血清及關(guān)節(jié)液中TLR-4和IL-1β水平比較

重度亞組血清及關(guān)節(jié)液中TLR-4和IL-1β水平高于輕度亞組和中度亞組，中度亞組血清及關(guān)節(jié)液中TLR-4和IL-1β水平高于輕度亞組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 Spearman相關(guān)性結(jié)果

血清和關(guān)節(jié)液TLR-4和IL-1β水平與KOA嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（r = 0.706、0.729、0.741、0.715，均P < 0.05）。

2.4 Pearson相關(guān)性結(jié)果

血清TLR-4水平與IL-1β水平呈正相關(guān)（r = 0.720，P < 0.05）;關(guān)節(jié)液TLR-4水平與IL-1β水平呈正相關(guān)（r = 0.736，P < 0.05）。

3 討論

目前對(duì)于KOA的治療缺少有效的治療方法，KOA患者的組織細(xì)胞受到多種損傷因素的刺激，致使組織細(xì)胞發(fā)生變性，甚至壞死;而機(jī)體則會(huì)產(chǎn)生一系列的應(yīng)激反應(yīng)，減輕損傷程度[1]。有研究報(bào)道顯示[12]，導(dǎo)致KOA的原因有外傷、年齡、免疫功能異常、負(fù)重過(guò)度及家族遺傳等，但具體機(jī)制需進(jìn)一步研究。有研究顯示[8]，炎性反應(yīng)和免疫應(yīng)激反應(yīng)對(duì)于KOA的發(fā)生及發(fā)展具有重要意義。KOA不僅是累及全身關(guān)節(jié)的炎癥性疾病，而且自身免疫反應(yīng)在KOA的發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用[13]。

1985年，Toll樣受體由Nusslein Volhard在果蠅的胚胎中發(fā)現(xiàn)，該受體屬于一類跨膜蛋白受體，能夠識(shí)別脂多糖、細(xì)菌脂蛋白等外源性配體[7-9]。TLR-4作為Toll家族中重要的成員之一，是一種Ⅰ型跨膜蛋白受體，主要由細(xì)胞內(nèi)外區(qū)和跨膜區(qū)組成，能夠通過(guò)特異性啟動(dòng)自身免疫反應(yīng)參與多種疾病的發(fā)展[14]。TLR-4位于9q32-33，包括879個(gè)氨基酸，細(xì)胞外由富含亮氨酸的序列組成[15]。TLR-4與炎性反應(yīng)中IL-1β同源性高。IL-1β是IL-1家族的重要成員之一，在KOA患者的軟骨組織中呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)IL-1β對(duì)于KOA具有重要作用[7]。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組血清及關(guān)節(jié)液中TLR-4和IL-1β水平高于對(duì)照組（P < 0.05），同時(shí)隨著KOA嚴(yán)重程度的加重，患者血清及關(guān)節(jié)液中TLR-4和IL-1β水平均顯著升高（P < 0.05），另外Spearman相關(guān)性顯示，血清和關(guān)節(jié)液中TLR-4和IL-1β水平與KOA的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（P < 0.05），提示TLR-4和IL-1β參與KOA發(fā)生發(fā)展，這與王學(xué)宗等[7]的研究結(jié)果一致。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因?yàn)門LR-4的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路能夠激活軟骨分解酶類及炎性因子的釋放，如金屬基質(zhì)蛋白、腫瘤壞死因子及IL-1等，導(dǎo)致KOA患者的軟骨代謝平衡異常[16-17]。IL-1β參與KOA的過(guò)程可能與以下個(gè)方面相關(guān)：①與金屬基質(zhì)蛋白的合成有關(guān)，金屬基質(zhì)蛋白能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白成分，造成KOA[18];②提高腫瘤壞死因子和血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子的表達(dá)水平、強(qiáng)化一氧化氮等炎性介質(zhì)的作用[19];③減少蛋白多糖的合成量，增加糖酵解量，導(dǎo)致軟骨組織基質(zhì)降解，加速軟骨細(xì)胞的凋亡，共同參與KOA的發(fā)病過(guò)程[20];④增強(qiáng)B細(xì)胞的生長(zhǎng)速度，抑制軟骨細(xì)胞膠原蛋白的表達(dá)，發(fā)揮骨吸收功能[21];⑤加速滑膜組織和軟骨組織中前列腺素E2的釋放，而前列腺素E2又可提高IL-1β對(duì)軟骨的分解作用[22];⑥提高膠原酶的促炎作用[8]。

Pearson相關(guān)性分析顯示，血清TLR-4水平與IL-1β水平呈相關(guān)（P < 0.05）;關(guān)節(jié)液TLR-4水平與IL-1β水平呈正相關(guān)（P < 0.05）。提示TLR-4和IL-1β之間存在密切的相關(guān)性，可能是由于兩者存在較高的同源性，主要通過(guò)TLR/4Myd88/NF-κB信號(hào)通路激活核因子，誘發(fā)機(jī)體的全身免疫性反應(yīng)，共同參與KOA的發(fā)展過(guò)程[8]。

綜上所述，KOA患者血清及關(guān)節(jié)液中TLR-4和IL-1β水平異常升高，與疾病的發(fā)展密切相關(guān)，臨床上不僅可以用于預(yù)測(cè)疾病的發(fā)生，還可用于監(jiān)測(cè)KOA的發(fā)展程度。另外，其可作為臨床治療KOA的靶點(diǎn)，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

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[21]? 崔冠軍，程超，單文山，等.乳鐵蛋白對(duì)IL-1β誘導(dǎo)人骨關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細(xì)胞MMPs、COX-2、PGE2產(chǎn)生的影響[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2019，54（8）：1199-1204.

[22]? 陳文超，周然，王永輝，等.骨靈膏及其拆方對(duì)骨關(guān)節(jié)炎模型大鼠炎性細(xì)胞因子與聚蛋白多糖酶的影響[J].中醫(yī)雜志，2016，57（3）：245-249.

（收稿日期：2019-08-23? 本文編輯：劉明玉）

[基金項(xiàng)目] 中國(guó)金屬學(xué)會(huì)冶金安全與健康分會(huì)健康衛(wèi)生科研項(xiàng)目（jkws201835）。

[作者簡(jiǎn)介] 毛洪剛（1980.3-），男，碩士;研究方向：骨與關(guān)節(jié)外科。

[通訊作者] 朱艷麗（1980.4-），女，碩士，副主任醫(yī)師;研究方向：麻醉醫(yī)學(xué)。