史有陽(yáng) 楊瑞 韓向暉 孫霃平 劉勝

[摘要] 陰陽(yáng)理論是中醫(yī)學(xué)理論的基石。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，人體生理功能的維持基于陰陽(yáng)之間的動(dòng)態(tài)平衡，疾病的發(fā)生是陰陽(yáng)失衡的結(jié)果。線粒體是細(xì)胞能量代謝的中心，大多數(shù)細(xì)胞中線粒體是高度動(dòng)態(tài)的，通過不斷地融合、分裂來維持細(xì)胞正常的生理功能，其間存在著對(duì)立制約、互根互用、消長(zhǎng)平衡的關(guān)系，這與中醫(yī)陰陽(yáng)理論相得益彰。線粒體融合、分裂不僅在維持線粒體自身結(jié)構(gòu)功能方面扮演著重要角色，還與心血管、神經(jīng)、消化系統(tǒng)及腫瘤等疾病密切相關(guān)。本文試從調(diào)整“陰陽(yáng)平衡”的角度論述中醫(yī)藥對(duì)相關(guān)疾病線粒體融合分裂的作用及機(jī)制。

[關(guān)鍵詞] 陰陽(yáng)平衡;線粒體;融合-分裂;疾病

[中圖分類號(hào)] R243????????? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A????????? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）01（c）-0132-04

The effect of traditional Chinese medicine on mitochondrial fusion and fission in related diseases based on the theory of “yin and yang balance”

SHI Youyang1，2?? YANG Rui1，2?? HAN Xianghui2?? SUN Chenping1?? LIU Sheng1，2

1.Breast Department of Integrated Chinese and Western Medicine， Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai?? 200032， China; 2.Institute of Traditional Chinese Medicine Surgery， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai?? 200032， China

[Abstract] The theory of yin and yang is the cornerstone of traditional Chinese medicine theory. Traditional Chinese medicine hold the view that the physiological function of the human body lies in the dynamic balance between yin and yang. The occurrence of diseases is the result of imbalance between yin and yang. Mitochondrion is the center of energy metabolism in the cell， and controlled by a balance between fusion and fission. There is a relationship of opposition， restriction， mutual use and balance between the negative and the positive， which complements the theory of yin and yang. The fusion and fission not only play an important role in maintaining the structure and function of mitochondria， but also closely related to cardiovascular， central nervous， digestive system and cancer diseases. This paper attempts to discuss the effect and mechanism of traditional Chinese medicine on mitochondrial fusion and division in the related diseases from the perspective of adjusting the “yin and yang balance”.

[Key words] Yin and yang balance; Mitochondrion; Fusion and fission; Disease

人是一個(gè)有機(jī)整體。組成人體的所有臟腑、經(jīng)絡(luò)、組織，都是有機(jī)聯(lián)系的，且都可以根據(jù)其所在部位、功能特點(diǎn)劃分為相互對(duì)立的陰陽(yáng)兩部分?！端貑枴毭握摗吩疲骸叭松行危浑x陰陽(yáng)?！盵1]陰陽(yáng)學(xué)說被廣泛用來說明人體的組織結(jié)構(gòu)、生理功能、病理變化，并指導(dǎo)疾病的診斷和治療，貫穿于中醫(yī)藥實(shí)踐的全過程。《素問·生氣通天論》曰：“陰平陽(yáng)秘，精神乃治，陰陽(yáng)離決，精氣乃絕?！盵1]可見陰陽(yáng)之間動(dòng)態(tài)平衡是維持生命活動(dòng)的根本，陰陽(yáng)平衡被打破，就會(huì)引發(fā)各種病理變化。線粒體是細(xì)胞能量中心，是一種高度動(dòng)態(tài)的細(xì)胞器，通過不斷地融合與分裂維持其動(dòng)態(tài)平衡，參與人體生理、病理功能調(diào)節(jié)。線粒體融合與分裂主要受融合、分裂相關(guān)蛋白調(diào)控[2]，雖屬于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論體系，卻是一組具有陰陽(yáng)屬性的調(diào)控蛋白，與中醫(yī)陰陽(yáng)理論有著相似的內(nèi)涵，調(diào)節(jié)線粒體融合、分裂的平衡已被用來闡釋相關(guān)中藥起效機(jī)制。

1 線粒體融合-分裂的分子機(jī)制及其調(diào)控

線粒體是雙層膜結(jié)構(gòu)細(xì)胞器，具有網(wǎng)格形態(tài)，是細(xì)胞能量代謝的中心，其通過融合、分裂而處于動(dòng)態(tài)變化中。融合、分裂是通過相關(guān)蛋白的表達(dá)及活化而實(shí)現(xiàn)的，而多種誘導(dǎo)因子可調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白的表達(dá)及活化。

融合包含兩個(gè)過程：線粒體外膜的融合及線粒體內(nèi)膜的融合。線粒體外膜的融合受融合依賴蛋白1（Mfn1）及Mfn2調(diào)控[3]，線粒體內(nèi)膜的融合則由視神經(jīng)萎縮蛋白1（Opa1）所介導(dǎo)[4]。參與線粒體分裂的最主要蛋白是動(dòng)力相關(guān)蛋白1（Drp1）及線粒體分裂蛋白1（Fis1）所調(diào)控。Fis1通過和Drp1相互作用，協(xié)助Drp1在線粒體表面的定位[5]。另有線粒體伸長(zhǎng)因子1蛋白（Mief1）在調(diào)節(jié)線粒體形態(tài)中起重要作用。平衡線粒體的融合與分裂對(duì)維持線粒體的正常功能非常重要，線粒體的過度融合或者過度分裂都會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生自噬、凋亡[6]。

2 融合與分裂的陰陽(yáng)屬性

《素問·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》指出：“天地者，萬(wàn)物之上下也;陰陽(yáng)者，血?dú)庵信?左右者，陰陽(yáng)之道路也;水火者，陰陽(yáng)之征兆也;陰陽(yáng)者，萬(wàn)物之能始也?！盵1]中醫(yī)藥理論認(rèn)為凡具有寒冷、下降、內(nèi)在、晦暗、凝聚、抑制的事物或現(xiàn)象歸屬于陰，而將具有炎熱、上升、外在、明亮、活動(dòng)、興奮的事物或現(xiàn)象歸屬于陽(yáng)。筆者根據(jù)線粒體融合和分裂在機(jī)體中的不同生物學(xué)功能效應(yīng)，結(jié)合中醫(yī)陰陽(yáng)特征，定義融合為陰，分裂為陽(yáng)，此陰陽(yáng)二氣在正常的機(jī)體內(nèi)存在對(duì)立制約、互根互用的關(guān)系，對(duì)維持細(xì)胞線粒體正常功能和形態(tài)具有重要的意義。

2.1 對(duì)立制約關(guān)系

生理狀態(tài)下，融合與分裂兩者功能上相互拮抗，猶如陰陽(yáng)對(duì)立制約，在斗爭(zhēng)中保持著動(dòng)態(tài)平衡。細(xì)胞通過持續(xù)而頻繁地融合、分裂適應(yīng)不同的生理需求。《素問·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》有云：“陰勝則陽(yáng)病，陽(yáng)勝則陰病。陽(yáng)勝則熱，陰勝則寒?！盵1]陰陽(yáng)之間的偏勝或偏衰都會(huì)引起機(jī)體陰陽(yáng)失衡，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。實(shí)驗(yàn)表明[7]，抑制或敲除融合相關(guān)蛋白Mfn1和Mfn2會(huì)降低線粒體融合功能，使得線粒體過度分裂，從而產(chǎn)生大量線粒體碎片并減少線粒體組分蛋白的運(yùn)輸，最終導(dǎo)致細(xì)胞功能病變和死亡，正如陰偏衰，營(yíng)血不能濡養(yǎng)，無(wú)法維護(hù)自身正常功能。相反，抑制分裂蛋白Drp1的活性進(jìn)而減少線粒體分裂，促進(jìn)線粒體過度融合，則會(huì)引起細(xì)胞線粒體發(fā)生自噬，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[8]，即陽(yáng)偏衰，正氣不足以?shī)^起抗邪。由此可見，細(xì)胞融合與分裂是對(duì)立制約的，正是由于兩者的對(duì)立制約，才能維持細(xì)胞的正常生理功能。

2.2 互根互用關(guān)系

《素問·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》曰：“陰在內(nèi)，陽(yáng)之守也;陽(yáng)在外，陰之使也?！盵1]陰陽(yáng)互根，是指一切事物或現(xiàn)象中相互對(duì)立的陰陽(yáng)兩個(gè)方面，具有相互依存、互為根本的關(guān)系。陰陽(yáng)互用，是指陰陽(yáng)雙方具有相互資生、促進(jìn)和助長(zhǎng)的關(guān)系。線粒體在融合的過程中幫助細(xì)胞在遭受不良刺激后及時(shí)修復(fù)損傷而分裂過程可產(chǎn)生新的線粒體，代謝了受損或老化的線粒體，維護(hù)線粒體網(wǎng)絡(luò)的健康。大部分線粒體融合與分裂蛋白都定位于線粒體上，正所謂“孤陰不生，獨(dú)陽(yáng)不長(zhǎng)”。同時(shí)，Mfn1和Mfn2及Drp-1蛋白都可以通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生凋亡[9]。因此，線粒體融合與分裂之間又是互根互用的關(guān)系，任何一方的缺失，都會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的線粒體功能障礙。

3 調(diào)整陰陽(yáng)指導(dǎo)相關(guān)疾病的治療

3.1 心血管系統(tǒng)疾病

近年來研究表明，線粒體功能障礙及動(dòng)力學(xué)失衡是心肌缺血再灌注損傷（MIRI）的重要病理機(jī)制。張業(yè)昊等[10]觀察西紅花提取物對(duì)大鼠MIRI的保護(hù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，西紅花提取物可減輕缺血側(cè)皮質(zhì)區(qū)線粒體分裂融合異常，下調(diào)線粒體分裂基因Drp1的過表達(dá)，促進(jìn)線粒體融合基因Opa1表達(dá)，即“熱者寒之”，最終減輕MIRI帶來的能量代謝紊亂。絡(luò)通膠囊系由人參、銀杏葉等有效部位提取組成的中藥復(fù)方，對(duì)局灶性腦MIRI有治療作用，具有改善和鞏固性記憶障礙的作用。其作用機(jī)制可能與抑制缺血側(cè)皮質(zhì)區(qū)線粒體分裂融合異常，抑制線粒體分裂基因Drp1表達(dá)，促進(jìn)線粒體融合基因Opa1表達(dá)，減輕缺血再灌注帶來的能量代謝紊亂有關(guān)[11]。因此，在中醫(yī)學(xué)陰陽(yáng)理論的指導(dǎo)下，通過中醫(yī)藥調(diào)整陰陽(yáng)消長(zhǎng)來調(diào)節(jié)線粒體融合分裂的平衡，實(shí)現(xiàn)對(duì)心血管疾病的防治具有廣闊的前景。

3.2 神經(jīng)系統(tǒng)疾病

線粒體功能障礙長(zhǎng)期以來一直被認(rèn)為與帕金森病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[12]。馬浩潔[13]研究表明，大補(bǔ)陰丸合牽正散能夠保護(hù)MPP+誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞帕金森病，促進(jìn)融合蛋白Mfn1、Mfn2及Opa1表達(dá)水平。郭喆等[14]通過觀察金雀花提取物染料木素對(duì)鉛誘導(dǎo)的PC12神經(jīng)細(xì)胞毒性的防護(hù)作用發(fā)現(xiàn)，鉛暴露后細(xì)胞線粒體損傷顯著增多，其特征是融合減少而分裂增多;加入染料木素之后，線粒體損傷程度顯著下降，線粒體分裂減少，融合增多。姜美馳等[15]發(fā)現(xiàn)針刺四關(guān)穴可以明顯縮短AD大鼠的逃避潛伏期，增加AD大鼠在空間探索實(shí)驗(yàn)中穿越平臺(tái)的次數(shù)，改善AD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。進(jìn)一步研究表明，針刺四關(guān)穴可以明顯下調(diào)Drp1、Cypd的表達(dá)量，升高Opa1的表達(dá)量，調(diào)整額葉線粒體中分裂與融合的失衡。由此可見，運(yùn)用中醫(yī)藥改善線粒體融合、分裂失衡，可能是治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病一種極具潛力的靶點(diǎn)。

3.3 消化系統(tǒng)疾病

肝細(xì)胞損傷在肝纖維化發(fā)生過程中起著非常重要的作用，尤其是肝細(xì)胞凋亡。劉云霞[16]分別從冬蟲夏草中選取蟲草多糖、蟲草素和蟲草酸;丹參提取物中選取丹酚酸B、原兒茶醛和丹參素鈉對(duì)肝細(xì)胞損傷模型進(jìn)行保護(hù)機(jī)制的研究。研究發(fā)現(xiàn)，蟲草多糖及丹酚酸B能夠通過消除損傷細(xì)胞內(nèi)多余的活性氧，阻止細(xì)胞色素C釋放，來維持線粒體融合、分裂動(dòng)態(tài)平衡。羅莉川[17]發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg3可通過逆轉(zhuǎn)丙型肝炎病毒誘導(dǎo)的肝細(xì)胞線粒體過度裂變，發(fā)揮其抗丙型肝炎病毒的作用。在上述多種肝病病理過程中，線粒體動(dòng)力學(xué)平衡障礙直接參與肝病的發(fā)生、發(fā)展，中藥具有很好的調(diào)節(jié)恢復(fù)作用。

3.4 腫瘤相關(guān)疾病

肝細(xì)胞肝癌是我國(guó)最為常見的惡性腫瘤之一，具有很高的發(fā)病率和死亡率。Liu等[18]研究發(fā)現(xiàn)，線粒體凋亡信號(hào)通路在槲皮素介導(dǎo)的人前列腺癌PC-3細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著重要作用，槲皮素能夠抑制細(xì)胞Drp1蛋白的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞線粒體融合，加速腫瘤細(xì)胞凋亡。Huang等[19]實(shí)驗(yàn)表明，花青素可以提高人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞中Drp1蛋白的功能，促進(jìn)線粒體過度分裂，誘導(dǎo)線粒體長(zhǎng)度變短，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。Huang等[20]實(shí)驗(yàn)表明，龍珠草抑制了小鼠骨肉瘤的生長(zhǎng)，其機(jī)制與線粒體融合蛋白Mfn1和Opa1明顯減少有關(guān)。同時(shí)，Huang等[21]的研究還發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA在體內(nèi)和體外均能誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞凋亡，并與線粒體融合分裂功能障礙相關(guān)。以上研究證實(shí)，中藥對(duì)線粒體損傷有良好的改善作用，針對(duì)線粒體融合、分裂紊亂，陰陽(yáng)偏盛、偏衰的變化，采取“損其有余，補(bǔ)其不足”的原則，使陰陽(yáng)恢復(fù)到很好的平衡狀態(tài)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

綜上所述，人體的多系統(tǒng)疾病均與線粒體融合、分裂平衡失調(diào)有關(guān)，中醫(yī)藥的治療旨在恢復(fù)線粒體融合、分裂之間的“陰陽(yáng)平衡”。正如圖1所示，中醫(yī)藥能夠通過調(diào)控相關(guān)蛋白進(jìn)而調(diào)節(jié)線粒體融合或分裂，達(dá)到“陰陽(yáng)平衡”的狀態(tài)，這正是中醫(yī)藥調(diào)整陰陽(yáng)的最好體現(xiàn)。

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（收稿日期：2019-09-02? 本文編輯：李亞聰）

[基金項(xiàng)目] 國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81603629）;上海中醫(yī)藥大學(xué)研究生創(chuàng)新培養(yǎng)項(xiàng)目（12017053）。

[作者簡(jiǎn)介] 史有陽(yáng)（1991.3-），男，碩士，主要從事中西醫(yī)結(jié)合乳腺外科的臨床及基礎(chǔ)研究。

[通訊作者] 劉勝（1968.8-），男，博士，主任醫(yī)師，教授，主要從事中西醫(yī)結(jié)合乳腺外科的臨床及基礎(chǔ)研究。