王靜 顏青 何俊平 邱德智 王剛

克魯宗綜合征(Crouzon syndrome)是一種常染色體顯性遺傳性疾病，因Octave Crouzon于1912年最初報(bào)道而命名，發(fā)病率為1/25 000～1/31 000?？唆斪诰C合征患者常由于雙側(cè)冠狀縫及其他顱縫過早閉合而導(dǎo)致顱面骨發(fā)育異常，約占先天性顱縫早閉癥的4.8%[1-2]。臨床特征為顱縫過早閉合、面中部發(fā)育不良及突眼畸形，部分患者可伴有器官功能障礙，如腺樣體肥大導(dǎo)致的呼吸暫停、顱內(nèi)壓增高、視乳頭水腫、癲癇、小腦扁桃體疝和智力低下等[3-5]。我們在2018年5月收治了1例克魯宗綜合征患者，現(xiàn)回顧性分析患兒臨床資料、家族成員發(fā)病情況及預(yù)后，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行討論。

1 病歷摘要

患兒，女性，4歲8個(gè)月。因“頭型異常伴突眼4年余”于2018年5月來院就診，患兒出生后即發(fā)現(xiàn)頭型異常，突眼及反頜畸形，隨生長發(fā)育逐漸加重，視力降低，2017年3月在外院行中面部牽引手術(shù)，2017年12月在外院行腺樣體切除術(shù)，具體不詳。

出生史：G1 P1，足月順產(chǎn)，出生時(shí)體質(zhì)量3.7 Kg，出生時(shí)臍帶、胎盤、胎膜無異常，無窒息史。

家族史：母親既往體健，非近親結(jié)婚，因青光眼致左眼失明，孕期在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院不定期產(chǎn)檢；母親及外祖父母外貌正常，奶奶外貌正常；爺爺有同樣病史，父親有一孿生弟弟及一妹妹，均有類似特殊面容，父親孿生弟弟為死胎，父親妹妹意外身亡，具體不詳；父親雙眼外凸，眶距增寬，視物不清，頭顱呈塔狀，智力低下，四肢未見異常(圖1、2)。

圖1 患兒父親正側(cè)面像

圖2 克魯宗綜合征患兒家系圖

體格檢查：神清，反應(yīng)可，心肺未見明顯異常，腹軟，四肢活動可，未見異常。頭顱成塔狀，頂部稍凸起，面中部凹陷，雙眼球突出，眼瞼閉合不全，眼距稍寬，鼻根部扁平，反牙合畸形，雙眼角膜透明，雙瞳孔等大，結(jié)膜無充血水腫，晶狀體及玻璃體未見混濁，眼底檢查視乳頭稍水腫。住院期間患兒生命體征平穩(wěn)，張口呼吸，打鼾，無嘔吐抽搐，智力檢查未見明顯發(fā)育遲緩，四肢發(fā)育同正常同齡兒，無神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常，無指(趾)畸形。

頭顱CT平掃+三維重建顯示，患兒頭型欠規(guī)整，雙側(cè)冠狀縫、顳鱗縫、人字縫及矢狀縫已閉合，顱骨內(nèi)板可見多個(gè)指壓跡樣改變。上頜骨形態(tài)較小，下頜骨相對前突，呈反牙合狀，兩側(cè)眼窩較淺，眼球突出。鼻中隔右偏，部分副鼻竇黏膜增厚。右側(cè)鼻腔內(nèi)可見金屬鉤影。顱內(nèi)中線結(jié)構(gòu)居中，腦組織界面清晰，其內(nèi)未見異常密度影，雙側(cè)側(cè)腦室及第三、四腦室未見明顯異常，小腦扁桃體位置略低，松果體區(qū)點(diǎn)狀鈣化。

臨床診斷：克魯宗綜合征(圖3)。

A：正面像；B：側(cè)面像；C：頭顱CTA: Positive image; B: Lateral image; C: CT scan of skull

治療及預(yù)后：2018年6月行全麻下顱面重建術(shù)，手術(shù)時(shí)長3:35’，術(shù)中輸血200 mL，術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU，復(fù)查血紅蛋白113 g/L，凝血時(shí)間正常，情況穩(wěn)定后轉(zhuǎn)入普通病房。術(shù)后3個(gè)月復(fù)查頭顱CT顯示，顱骨呈術(shù)后改變，顱內(nèi)中線結(jié)構(gòu)居中，兩側(cè)側(cè)腦室飽滿，第三、第四腦室未見明顯異常，腦組織界面清晰，松果體區(qū)見小致密影，余未見明顯異常密度影，小腦扁桃體位置較術(shù)前稍好轉(zhuǎn)。患兒頭顱外觀較術(shù)前明顯改善，突眼好轉(zhuǎn)，眼瞼可閉合，視力較術(shù)前改善(圖4)。

A、C、E：術(shù)前；B、D、F：術(shù)后A, C, E: Preoperative images; B, D, F: Postoperative images

2 討論

一條或多條顱縫過早閉合，可導(dǎo)致先天性顱面畸形，分為非綜合征型和綜合征型。綜合征型顱縫早閉不僅有顱面畸形，還常伴有四肢、手足、面容、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚等的畸形?？唆斪诰C合征常表現(xiàn)為尖頭、短頭或舟狀頭畸形，面中部凹陷，眶距增寬，眼球突出，嚴(yán)重者因無法閉眼而影響眼球功能導(dǎo)致暴露性角膜炎，下頜骨前突，上下齒呈反咬牙合，顱腔狹小可導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高、視神經(jīng)萎縮、小腦扁桃體下疝等[6]。Stricker等[7]根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度將克魯宗綜合征分為5型：①上頜型，主要表現(xiàn)為中面部凹陷后縮畸形；②顱型，除中面部后縮、突眼和反牙合畸形等顏面型的特征外，還伴有短頭、額竇發(fā)育不良等；③顏面型，有典型的中面部后縮、突眼和反牙合畸形；④假性型，主要表現(xiàn)為突眼畸形；⑤顱面型，上述所有表現(xiàn)均可出現(xiàn)，并伴有明顯的顱內(nèi)壓增高、眶距增寬等癥狀。Samatha等[8]認(rèn)為，因顳葉和顱底區(qū)域的顱縫閉合，顱骨無法擴(kuò)張而導(dǎo)致顱內(nèi)壓增加，眼球突出，有時(shí)會導(dǎo)致失明。

研究發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)基因突變可導(dǎo)致多種骨骼疾病。一般而言，發(fā)生在FGFR1、FGFR2基因突變常導(dǎo)致顱縫早閉；FGFR3在胚胎發(fā)生過程中具有非常重要的作用，在顱縫閉合和四肢的胚胎發(fā)育中具有特殊的信號傳導(dǎo)功能，F(xiàn)GFR3基因突變常導(dǎo)致矮化綜合征[9]。FGFR2突變可導(dǎo)致很多嚴(yán)重的顱縫早閉綜合征，如Crouzon、Beare-Stevens、Apert、Pfeiffer和Jackson Weiss等綜合征[6]。FGFR2屬于4種成纖維細(xì)胞生長因子受體家族，是一種參與多種信號通路的必需蛋白，F(xiàn)GFR2還參與細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、遷移、凋亡和胚胎發(fā)育中起重要作用。已有的研究表明，克魯宗綜合征致病基因定位于10q25～q26的FGFR2基因上，F(xiàn)GFR2基因突變導(dǎo)致其過度表達(dá)，在胚胎期引導(dǎo)干細(xì)胞向骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致顱縫早閉[1-2，5，10]。該疾病與Apert綜合征十分相似，唯一不同的是克魯宗綜合征沒有并指(趾)畸形。本例家系中患兒和其父親、叔叔、姑姑及爺爺均患病，符合常染色體顯性遺傳。

克魯宗綜合征主要的治療方式是手術(shù)治療，手術(shù)的目的是緩解患兒呼吸不暢、降低顱壓、防止視力受損和改善顱面外觀畸形。應(yīng)根據(jù)患兒不同的臨床表現(xiàn)制定手術(shù)方案：①顱縫早閉導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高伴隨小腦扁桃體疝時(shí)，需行枕骨大孔減壓；②有明顯睡眠呼吸困難的患兒，根據(jù)呼吸道阻塞的原因選擇治療方式，如放置鼻咽通氣道、扁桃體或腺樣體切除術(shù)、持續(xù)正壓通氣支持、后鼻孔擴(kuò)大術(shù)等；③眼瞼閉合不全的患兒，易出現(xiàn)暴露性角膜炎，此時(shí)可早期行顱縫松解或額眶前移，擴(kuò)大前顱腔容積，緩解眼外凸，保護(hù)眼球及視力。行額眶前移、顱縫松解、顱腔重塑等，主要目的為擴(kuò)大顱腔，降低顱內(nèi)壓，緩解眼球外凸，保護(hù)眼球，促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育；④后期需行中面部前移手術(shù)，如Le Fort Ⅲ型截骨等，同時(shí)要關(guān)注患兒社會心理變化，及時(shí)給予患兒心理疏導(dǎo)或治療[8]?？唆斪诰C合征患者應(yīng)盡早治療，因?yàn)樵摬〔粌H導(dǎo)致顱面外觀畸形，還伴隨呼吸道阻塞、神經(jīng)發(fā)育落后、視力衰退甚至失明、小腦扁桃體下疝等癥狀。手術(shù)治療只能作為克魯宗綜合征各種病癥的緩解、改善措施，期待未來能在胚胎層面通過基因檢測技術(shù)診斷及防治此病。

克魯宗綜合征的治療需要神經(jīng)外科、口腔科、放射科、眼科、顱面外科、兒科、重癥監(jiān)護(hù)室等多學(xué)科協(xié)作，要做到早診斷、早治療。早期降低顱內(nèi)壓、緩解雙眼外凸，保護(hù)視力，矯正顱面畸形。