李 凱，盧光明2，廖端芳

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2.中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)區(qū)總醫(yī)院南京大學(xué)附屬金陵醫(yī)院，江蘇 南京 210000)

人類基因組測序計(jì)劃的完成，使人類進(jìn)入了后基因組時(shí)代。從此，基因技術(shù)成為分子醫(yī)學(xué)的重要組成部分，在人類生命活動(dòng)全周期的各個(gè)層面，包括食品(如轉(zhuǎn)基因食物/藥品如疫苗)生產(chǎn)、病因?qū)W研究、病理機(jī)制研究等。鑒于目前SARS-CoV-2的流行和防治形勢比較嚴(yán)峻，本文僅就與SARS-CoV-2和COVID-19以及相關(guān)的基因檢測對四個(gè)看似簡單但需要明確的問題進(jìn)行討論。

1 COVID-19是否由SARS-CoV-2所導(dǎo)致

這次疫情現(xiàn)有報(bào)道的第一例病人診斷時(shí)間是2019年12月30日[1]。在2020年1月，更多不明原因的肺炎患者得到確診[2]。隨著致病病原體新型冠狀病毒序列的確定，武漢肺炎由一類全新的冠狀病毒所導(dǎo)致已經(jīng)得到國家層面的確認(rèn)[3-4]。2020年2月11日，世界衛(wèi)生組織正式命名為“Coronavirus Disease 2019”，縮寫為“COVID-19”(字面含義即“2019冠狀病毒疾病”)[5]。同日，國際病毒分類委員會(huì)，將引發(fā)病癥的冠狀病毒正式命名為“Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2”，縮寫為SARS-CoV-2(字面含義即SARS2型)[6]。至此，我們可以說COVID-19由SARS-CoV-2所導(dǎo)致。但是，需要指出的是，不可以在個(gè)體層面上說SARS-CoV-2感染一定導(dǎo)致COVID-19。

2 誰是新型冠狀病毒肺炎患者

誰是新型冠狀病毒肺炎患者，或者說誰是病人，這既是一個(gè)醫(yī)學(xué)問題，也是一個(gè)社會(huì)學(xué)問題。我們可以通過回顧社會(huì)和醫(yī)學(xué)界對“同性戀”和“高血壓”的定位，以幫助理解和接受關(guān)于國家公布確診病例標(biāo)準(zhǔn)的變化。同性戀的醫(yī)學(xué)和社會(huì)定位，經(jīng)歷了和正經(jīng)歷著這樣一個(gè)變化過程[7]：犯罪——精神病——不予定義——有基因基礎(chǔ)的正常人的一部分。高血壓是一個(gè)更簡單的單一指標(biāo)即可確定的疾病。然而，高血壓的標(biāo)準(zhǔn)卻一直在變化，如1977年之前的高血壓標(biāo)準(zhǔn)是160/95 mmHg,而目前的高血壓標(biāo)準(zhǔn)則是130/90 mmHg[8-9]。所以，一個(gè)收縮壓159 mmHg的個(gè)體是否為高血壓患者，需要根據(jù)其所生活的年代來決定；同一個(gè)體隨著診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化可以由正常人變?yōu)楦哐獕夯颊?。由此可以看出，無論是醫(yī)務(wù)工作者還是非醫(yī)務(wù)工作者，我們都需要對誰是病人這一問題重新認(rèn)識(shí)。在許多情況下，是病非病，不是簡單的自我感覺或某個(gè)醫(yī)生可以輕易做出結(jié)論的，需要符合國家或國際標(biāo)準(zhǔn)。

具體針對這次疫情來說，誰是新型冠狀病毒肺炎患者，需要根據(jù)國家新型冠狀病毒肺炎診療標(biāo)準(zhǔn)才能做出結(jié)論。依據(jù)最新的第五版指南[10]，是否為患者，第一個(gè)鑒別標(biāo)準(zhǔn)是地域：湖北之內(nèi)還是湖北之外，湖北之內(nèi)不需要流行病學(xué)接觸史，這是基于SARS-CoV-2已經(jīng)在湖北蔓延比較長時(shí)間這樣一個(gè)事實(shí)。對湖北之外的個(gè)體，則確診需要流行病學(xué)接觸史。第六版[11]對接觸史的只需滿足3個(gè)條件中的2個(gè)臨床條件(發(fā)熱或呼吸道表現(xiàn)、血象變化、CT表現(xiàn)和1個(gè)病因?qū)W條件(rtPCR陽性或測序陽性))。上述文字描述對于醫(yī)務(wù)工作者，理解十分容易，但對于非醫(yī)務(wù)工作者的管理人員和公眾，將文字簡化為是與不是卻仍然比較復(fù)雜。其中容易確定的部分(如CT)已經(jīng)基本確定，而不確定的部分，從表1的小結(jié)可以看出，部分沒有肺炎的感染者被定義為新冠肺炎患者(病情D)；而另一部分新冠肺炎的感染者(基因檢測陽性的病情B和C)，尤其是基因檢測陰性的新冠肺炎患者(E和F)，被定義為不是新冠肺炎患者。

表1 國家新冠肺炎診療標(biāo)準(zhǔn)第6版現(xiàn)有診療標(biāo)準(zhǔn)病情分類表

注解：本表系依據(jù)國家新冠肺炎診療標(biāo)準(zhǔn)第6版現(xiàn)有診療標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的簡化分類。對于表格羅列的前四種情形，依據(jù)現(xiàn)有診療標(biāo)準(zhǔn)只有A類個(gè)體的病情與實(shí)際情形相同。而B、C、D三種情形與實(shí)際不符。對于情形E和F，其中個(gè)別或一部分可能不是由SARS-CoV-2引起的新冠肺炎，但無疑會(huì)有一部分是新冠肺炎。若對是新冠肺炎的患者不予收治或收治而不予隔離，將有擴(kuò)大傳染的風(fēng)險(xiǎn)。

3 病毒感染與臨床疾病的復(fù)雜關(guān)系

正如本刊同期發(fā)表的關(guān)于對本次疫情數(shù)據(jù)分析中所討論的情形[12]，SARS-CoV-2是否導(dǎo)致疾病，與被暴露者的個(gè)體抵抗力和暴露劑量的相互作用密切相關(guān)。這里需要特別提醒的是，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志最新論文報(bào)道無癥狀感染者也具有傳染SARS-CoV-2的能力[13]。事實(shí)上，文獻(xiàn)所報(bào)道的無癥狀感染者屬于信息溝通的失誤，其發(fā)病早于其他幾位患者。但即使該病人的確為無癥狀感染者，論文依然沒有學(xué)術(shù)價(jià)值。盡管該論文僅僅純屬描述事實(shí)，且事實(shí)真實(shí)存在，但依然存在誤導(dǎo)作用，即讓公眾以為無癥狀病毒攜帶者一般不具備傳染性。作為醫(yī)學(xué)常識(shí)，傳染源(source of infection)的定義是指體內(nèi)有病原體生長、繁殖并且能排出病原體的人和動(dòng)物。包括病人、病原攜帶者和受感染的動(dòng)物?，F(xiàn)有醫(yī)學(xué)知識(shí)對致病微生物與宿主的關(guān)系也有十分明確的描述，分為以下幾種情形：

(1)感染者短期或長期乃至終身無癥狀；(2)感染者發(fā)病，急性疾病緩解后致病微生物從體內(nèi)消失；(3)感染者發(fā)病，較長期患病甚至終身患??；(4)感染者因感染所致疾病導(dǎo)致死亡。

因此，致病微生物一旦確定通過呼吸道人傳人，傳染成立的條件是傳染源體內(nèi)存在致病微生物，而不依賴傳染源個(gè)體的身高、體重、體溫、白血病計(jì)數(shù)等臨床指標(biāo)。無論被感染者屬于何種情形，只要感染者具有向外界環(huán)境釋放致病微生物的能力，都是傳染病的傳染源，雖然不同傳染源傳染疾病的能力可以不同。

4 基因檢測的應(yīng)用在疫情防治中的價(jià)值

自從基因檢測技術(shù)問世以來，在很多對因治療性疾病(如傳染性疾病、腫瘤等)發(fā)揮了不可替代的作用。但對于非對因治療性疾病，基因診斷對治療的指導(dǎo)作用，即精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中的伴隨診斷價(jià)值，則難以得到體現(xiàn)。

新型冠狀病毒性肺炎(Covid-2019)，顧名思義，是由新型冠狀病毒感染導(dǎo)致的一種肺炎。這里病毒是致病微生物，肺炎是疾病類型。在不討論國家或國際診療標(biāo)準(zhǔn)而僅僅從臨床醫(yī)學(xué)角度出發(fā)，一旦一個(gè)疾病的臨床表現(xiàn)具有鑒別診斷價(jià)值，臨床診斷或者說傳統(tǒng)意義上的確診，即基于醫(yī)生和醫(yī)院的確診而不是管理部門統(tǒng)計(jì)學(xué)層面的確診，便可以得到確認(rèn)?，F(xiàn)代影像學(xué)和分子診斷學(xué)的巨大進(jìn)步，在輔助臨床診斷上發(fā)揮著越來越重要的作用。不過，臨床疾病的診斷，始終應(yīng)該堅(jiān)持以臨床癥狀和體征為最重要依據(jù)的原則。實(shí)驗(yàn)室診斷(包括基因診斷)、影像診斷等不宜作為一票否決的標(biāo)準(zhǔn)。因此，在未來傳染病爆發(fā)的應(yīng)對時(shí)，不宜單獨(dú)將疾病分類細(xì)分為臨床醫(yī)生的臨床診斷病例、影像學(xué)診斷病例、基因診斷病例等等可能對疫情控制幫助不大的不同類別。這一點(diǎn)，在這次疫情期間，許多基礎(chǔ)和臨床一線醫(yī)務(wù)工作者(包括本文作者)都本著各自的理解向國家不同管理層建議，希望Covid-2019的確診標(biāo)準(zhǔn)不要納入基因檢測陽性。希望這些建議對本次疫情未來一段時(shí)期的疫防治控有所幫助。

SARS-CoV-2的感染者，無論是否最后發(fā)展為患者，都是重要的傳染源。因此，利用基因檢測技術(shù)簡便快速的優(yōu)勢，對無癥狀感染者進(jìn)行篩查，可以最大程度發(fā)揮基因檢測在抗擊疫情中的作用。近期發(fā)生在(日本)鉆石公主號游輪上的聚集性感染事件，如果游輪在出發(fā)前對游客進(jìn)行了基因檢測篩查，可能有助于避免災(zāi)難性聚集感染事件的發(fā)生。

基因檢測具有假陰性，但這不影響其作為篩查無癥狀感染者的價(jià)值。一般來說，篩查的陽性個(gè)體傳染能力較強(qiáng)而篩查的陰性個(gè)體傳染能力相對較弱。而恰恰相反，假陰性的特點(diǎn)，是所有基因檢測和幾乎所有醫(yī)學(xué)檢測難以避免的自身局限性。這一局限性反而是不宜將其作為確診必要條件的充分理由，尤其當(dāng)用于具有高度傳染性的感染性疾病時(shí)，排除一個(gè)基因檢測假陰性的真實(shí)患者，實(shí)際上是任其在環(huán)境中釋放病毒從而增加環(huán)境中病毒劑量。正如我們在數(shù)據(jù)分析中所發(fā)現(xiàn)的那樣[11]，環(huán)境中的病毒劑量的增高，是重癥患者比例高的可能原因；對醫(yī)院內(nèi)相對較高的感染率，不能排除由于病例過多，導(dǎo)致病房交叉感染，甚至輕癥變重癥患者的可能。因此，武漢目前采取的將所有疑似感染者和患者盡量隔離和收治的做法，可以有效降低環(huán)境病毒劑量，值得其他有必要的地方參考借鑒。

致謝：南京醫(yī)科大學(xué)(南京市第一醫(yī)院)謝紅光教授，BIOCELL Diagnostics公司徐文斌博士提出寶貴建議。