陳立春,王宇峰,梁麗梅,黃春玉

（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院粵東醫(yī)院 放射科，廣東 梅州 514700）

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）是一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問題，隨著乙肝疫苗的普及，新生兒乙型肝炎表面抗原感染率顯著降低，但全國約有 9 300 萬 HBV 感染者［1］。HBV 在肝細(xì)胞中進(jìn)行傳播，病程遷延不愈從而形成慢性乙肝繼而導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生，肝纖維化會逐漸進(jìn)展為肝硬化，這是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程［2］。肝硬化患者需要大量的醫(yī)療資源，在生活、心理方面均會受到嚴(yán)重影響，且3%～6%的病人易發(fā)生肝細(xì)胞肝癌，致死率非常高。因此早期診斷肝纖維化并正確評估其嚴(yán)重程度對選擇是否進(jìn)行藥物治療具有重要的臨床意義。

目前肝纖維化常見檢測方法有：病理組織學(xué)、影像學(xué)、血清肝纖維化四項(xiàng)［3］。血清肝纖維化四項(xiàng)檢測于我國基層醫(yī)院均可開展，普及性較高。磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）技術(shù)是一種無創(chuàng)性且非操作者依賴性的檢查方式，但常規(guī)成像對肝纖維化的評估能力有限，不能用于診斷及隨訪［4］。彌散加權(quán)成像（diffiisionweighted imaging,DWI）可以反映微觀水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，通過表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient,ADC）的方法量化肝纖維化進(jìn)展的病理變化［5］。本研究收集82 例慢性乙型肝炎肝纖維化患者和30 例未發(fā)生肝纖維化患者，探討磁共振彌散加權(quán)成像（magnetic resonance-diffiision-weighted imaging,MR-DWI）診斷與血清肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)水平的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

本研究收集自 2017 年 5 月至 2019 年5 月就診的112 例的慢性乙型肝炎患者。其中82 例肝纖維化患者作為研究組，男40 例，女42 例；年齡25～74 歲，平均 （51.2±22.3） 歲；病程 8～20 年，平均（14.2±6.1）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：乙肝表面抗原陽性；肝穿刺病理證實(shí)為肝纖維化患者或臨床指標(biāo)診斷；無MRI 禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在磁共振檢查禁忌癥；肝右葉有手術(shù)史；肝內(nèi)有較大占位性病變（不包括較小的囊腫和血管瘤）。30 例未發(fā)生肝纖維化患者（S0 期）納入對照組，男13 例，女17 例，年齡24～72 歲，平均（49.5±22.1）歲；病程5～7 年，平均（6.3±1.4）年。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審批，所有患者均對本研究內(nèi)容知情并同意參與。

82 例肝纖維化患者根據(jù)Scheuer 分級標(biāo)準(zhǔn)［2-3］分為：S1 期患者20 例（匯管區(qū)及局限竇周未出現(xiàn)纖維化），男10 例，女10 例，平均年齡（50.8±21.6）歲，平均病程（13.5±6.0）年；S2 期患者25 例（匯管區(qū)周圍出現(xiàn)明顯纖維化，或纖維間隔形成小葉結(jié)構(gòu)），男12 例，女13 例，平均年齡（50.3±21.2）歲，平均病程（13.6±6.0）年；S3 期患者25 例（纖維間隔大量形成，同時(shí)伴隨有小葉結(jié)構(gòu)紊亂，未出現(xiàn)肝硬化）男12 例，女13 例，平均年齡（51.3±22.4） 歲，平均病程（14.0±6.1）年；S4 期患者12 例（早期肝硬化表現(xiàn)）男6例，女6 例，平均年齡（51.4±22.3）歲，平均病程（14.4±6.2）年。四組男女比例、平均年齡及平均病程比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 血清指標(biāo)測定 每組測定患者血清肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)：血清透明質(zhì)酸（hyaluronic acid,HA）、層黏蛋白（laminin, LN）、Ⅲ型前膠原（procollagen type III, PCIII）和Ⅳ型膠原（collagen IV,CIV）。采用酶促化學(xué)發(fā)光免疫分析方法檢測。1.2.2 常規(guī)MRI 檢查 采用GE 公司Signa Excite I雙梯度超導(dǎo)型1.5 T 臨床醫(yī)用磁共振儀，梯度場強(qiáng)30 mT/m，梯度切換率150 mT/ms。應(yīng)用TORSOPA線圈8 通道相控陣體部線圈。常規(guī)掃描序列包括軸位T1WI 正反相位，軸位T2WI 加脂肪抑制序列，冠狀面T2WI 序列。掃描前患者禁食禁飲4～6 h［6］。

1.2.3 擴(kuò)散加權(quán)成像 常規(guī)MRI 檢查之后，同時(shí)行磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像，具體參數(shù)：EPI/DIFF/Asset 采集，矩陣128×128，NEX 為2，掃描視野（field of view,FOV）=300 mm×430 mm，TR=3 000 ms，b=0、 200、 400、 800 s/mm2， 帶 寬 （bandwidth,BW）=166.67 Hz，Direction=ALL。

1.2.4 圖像后處理 采用MATLAB R2016b 處理軟件，由2 名具有5 年腹部診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師經(jīng)培訓(xùn)后，分別勾畫彈性圖及ADC 圖感興趣區(qū)（region of interest,ROI），每名觀察者選取彈性圖與ADC 圖相對應(yīng)的2 個(gè)肝右葉實(shí)質(zhì)區(qū)域，盡量避開較大的血管，ROI 面積約2 cm2，所得均值即為相應(yīng)肝臟彈性值及ADC 值。

1.3 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

血清肝纖維化四項(xiàng)正常值：HA＜110 ng/mL、LN＜13 ng/mL、Ⅲ型前膠原氨基端肽（procollagen III N-terminal peptide, PIII NP） ＜12 ng/mL、 CIV＜7.5 ng/mL。b 值為 200 s/mm2、400 s/mm2和 800 s/mm2時(shí)，患者需屏氣16 s。上述檢查圖像經(jīng)相應(yīng)圖像分析軟件予以處理，并計(jì)算肝臟組織的ADC 值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件分析處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson 進(jìn)行分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同纖維化程度的血清指標(biāo)比較

與對照組相比，各纖維化分期患者血清肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且隨著纖維化程度升高，各指標(biāo)水平也隨之升高。見表1。

2.2 不同纖維化程度的ADC值分析

當(dāng)b 值為200 s/mm2時(shí)，纖維化患者與非纖維化患者ADC 值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；當(dāng)b值 為 400 s/mm2、 800 s/mm2時(shí) ， S3、 S4 期 患 者ADC 值顯著低于對照組，且800 s/mm2時(shí)效果更好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 不同纖維化程度的血清指標(biāo) （,ng/mL）

表1 不同纖維化程度的血清指標(biāo) （,ng/mL）

組別對照組研究組S1期S2期S3期S4期t1值P1值t2值P2值t3值P3值t4值P4值例數(shù)30 HA 41.0±16.4 LN 23.2±5.8 PIII NP 21.4±4.9 CIV 19.5±4.9 20 25 25 12 64.3±18.8 81.8±20.2 123.8±36.1 210.3±43.7 4.64 0.000 8.27 0.000 11.26 0.000 18.47 0.000 30.4±6.7 35.8±6.9 40.7±7.2 55.2±8.5 4.04 0.000 7.36 0.000 9.99 0.000 14.08 0.000 28.6±8.9 32.3±9.7 43.1±12.8 54.3±18.9 3.68 0.000 5.39 0.000 8.58 0.000 8.96 0.000 24.2±5.3 29.8±7.8 33.8±9.2 38.4±10.3 3.22 0.002 5.96 0.000 7.36 0.000 8.11 0.000

2.3 各分期患者ADC值與血清肝纖維化四項(xiàng)相關(guān)性分析

肝纖維化患者血清肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)與ADC值均具有相關(guān)性，且CIV 測定值與ADC 值相關(guān)性最高，PIII NP 測定值與ADC 值相關(guān)性最低。見表3。

表2 不同纖維化程度的ADC 值 （,ng/mL）

表2 不同纖維化程度的ADC 值 （,ng/mL）

組別對照組研究組S1期S2期S3期S4期t1值P1值t2值P2值t3值P3值t4值P4值例數(shù)30 b=200 s/mm2 2.5±0.8 b=400 s/mm2 1.9±0.4 b=800 s/mm2 1.4±0.3 20 25 25 12 2.2±0.6 2.2±0.5 2.5±0.7 2.3±0.6 1.43 0.160 1.627 0.110 0.00 1.000 0.78 0.440 1.8±0.3 1.8±0.2 1.5±0.3 1.4±0.2 0.95 0.346 1.136 0.261 4.12 0.000 4.11 0.000 1.4±0.2 1.3±0.1 1.2±0.1 1.0±0.1 0.000 1.000 1.592 0.117 3.19 0.002 4.49 0.000

表3 ADC 值與血清肝纖維化四項(xiàng)相關(guān)性分析

3 討論

3.1 慢性乙型肝炎患者肝纖維化現(xiàn)狀分析

肝臟是人體最大的消化器官，肝硬化時(shí)肝臟組織損傷較嚴(yán)重，可影響正常的合成代謝以及機(jī)體正常生理功能。肝硬化患者大多從早期肝纖維化發(fā)展而來，引起肝纖維化的病因有很多，我國以病毒性肝炎為主，其中HBV 感染是最重要的病因。肝纖維化是各種病因所致的慢性肝病發(fā)展為肝硬化的可逆且必經(jīng)的階段，當(dāng)慢性肝病患者處于肝纖維化早期階段時(shí)（S0～S2 期），通過臨床及早治療是較易逆轉(zhuǎn)的，一旦肝纖維化發(fā)展到晚期階段（S3～S4 期）時(shí)則不易逆轉(zhuǎn)［7］。早期肝纖維化通過藥物治療，可以延緩發(fā)病進(jìn)程，但若不及時(shí)治療，將發(fā)展成肝硬化，而肝硬化不可逆，后續(xù)可能發(fā)展為肝癌。因此早期診斷乙肝肝纖維化對選擇藥物治療具有很大的意義。目前，肝穿刺活檢雖被認(rèn)為診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但存在著明顯不足，如高達(dá)24%的假陰性率及肝穿刺活檢帶來的患者身體和心理不適感等［8］。因此，臨床實(shí)踐中仍亟需創(chuàng)傷性更小甚至無創(chuàng)、更容易普及、結(jié)果更具有代表性的檢測方法，以滿足臨床早期診斷不同程度的肝纖維化。

3.2 影像學(xué)在慢性乙型肝炎患者肝纖維化早期診斷的應(yīng)用

近年來，各種功能成像技術(shù)在診斷肝臟纖維化方面得到了飛速發(fā)展，可為患者提供無創(chuàng)纖維化診斷方法，主要包括超聲、CT、MRI、DWI、動(dòng)態(tài)對比增強(qiáng)MR 成像、磁共振波譜等［9］。常規(guī)超聲主要用來觀察肝臟形態(tài)學(xué)的異常改變，僅能對中晚期的肝硬化做出診斷，對肝纖維化及早期肝硬化的診斷敏感性不高。CT 平掃可以清晰顯示肝臟的形態(tài)以及輪廓的變化，但診斷具有滯后性，通常提示已經(jīng)到了中重度肝纖維化或肝硬化的階段，因此CT 平掃對早期肝纖維化的診斷價(jià)值并不高［10］。常規(guī)MRI 檢查主要是從形態(tài)學(xué)方面對肝纖維化和肝硬化進(jìn)行評價(jià)，TAYLOR 等［11］通過對慢性肝病患者肝臟的T1 值以及T2 值測量，發(fā)現(xiàn)這些參數(shù)值和肝纖維化的程度間存在相關(guān)性，并認(rèn)為常規(guī)MRI 檢查對肝纖維化的診斷具有一定的臨床價(jià)值。DWI 是一種MR 功能成像，主要反映組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散。ADC 主要反映組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散情況，在DWI 序列中，b 值的選擇很大程度會影響肝臟組織內(nèi)的水分子彌散情況的呈現(xiàn)以及圖像質(zhì)量，從而影響肝纖維化的程度診斷準(zhǔn)確性［12］。有許多學(xué)者在關(guān)于 b 值選取 0～1 000 s/mm2方面進(jìn)行了大量的臨床研究，OZKURT 等［13］分別選取b=250、500、750、1 000 s/mm2對肝纖維化進(jìn)行評價(jià)分析，結(jié)果表明b≥750 s/mm2時(shí)，評估結(jié)果更準(zhǔn)確。

3.3 MR-DWI早期診斷與血清肝纖維化四項(xiàng)相關(guān)性分析

血清肝纖維化指標(biāo)是臨床上最常用到的無創(chuàng)診斷肝纖維化的方法，目前在我國臨床廣泛應(yīng)用，其中以血清肝纖維化四項(xiàng)最為常見。本研究結(jié)果表明與對照組相比，各纖維化分期患者血清肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)差異顯著，且隨著纖維化程度升高隨之升高。當(dāng)b 值為200 s/mm2時(shí)，纖維化患者與非纖維化患者ADC 值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），當(dāng)b 值為 400 s/mm2、800 s/mm2時(shí)，S3、S4 期患者 ADC 值顯著低于對照組，且800 s/mm2時(shí)效果更好（P＜0.05）。肝纖維化患者血清肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)與ADC 值均具有相關(guān)性，r值分別為-0.990、-0.996、-0.989、-0.999，且CIV 測定值與ADC 值相關(guān)性最高，PIII NP 測定值與ADC 值相關(guān)性最低。

血清肝纖維化四項(xiàng)檢測于我國基層醫(yī)院均可開展，普及性較高。DWI 診斷肝纖維的基礎(chǔ)是細(xì)胞外膠原纖維及蛋白聚糖的沉積阻礙肝臟水分子的自由運(yùn)動(dòng)，從而導(dǎo)致ADC 值隨著肝纖維化的進(jìn)展不斷降低。

綜上所述，ADC 值隨肝纖維化程度加重而逐漸降低，且ADC 值與血清肝纖維化檢測值在檢測乙肝肝纖維化程度方面明顯相關(guān)。