曾蘋　劉維　張淑敏　陸航　趙龍梅　李德婕

【摘 要】 目前研究發(fā)現(xiàn)，干燥綜合征的發(fā)病可能與輔助性T細(xì)胞（Th1）、Th2、Th17、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）及Th9細(xì)胞活化并釋放大量細(xì)胞因子有關(guān)。主要從干燥綜合征關(guān)于CD4+ T細(xì)胞的臨床、實(shí)驗(yàn)研究，綜述CD4+ T細(xì)胞亞群及其相關(guān)細(xì)胞因子與干燥綜合征的關(guān)聯(lián)機(jī)制，以期為今后探討干燥綜合征的發(fā)病機(jī)制提供理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 干燥綜合征;CD4+ T細(xì)胞;細(xì)胞因子;作用機(jī)制;綜述

干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）是一種侵犯涎腺、淚腺等外分泌腺體為主的自身免疫性疾病，淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)致各器官功能受損為特征[1]，目前確切發(fā)病機(jī)制尚未完全明了。CD4+ T細(xì)胞在SS的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，其不同亞群的異常表達(dá)與SS密切相關(guān)。本文將CD4+ T細(xì)胞的不同亞群在SS的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 初始CD4+ T細(xì)胞分化

CD4+ T細(xì)胞即輔助性T細(xì)胞（Th），在細(xì)胞免疫應(yīng)答反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用，按照免疫學(xué)功能、分化條件及分泌因子的不同，將CD4+ T細(xì)胞分為Th1、Th2、Th17、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、Th9、Th22等亞群。不同的細(xì)胞亞群通過分泌干擾素（INF）、白細(xì)胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）、干擾素調(diào)節(jié)因子（IRF）等參與細(xì)胞毒、移植排斥反應(yīng)、遲發(fā)型超敏炎癥反應(yīng)及自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展。不同的細(xì)胞亞群之間相互協(xié)同，相互抑制，共同維護(hù)機(jī)體免疫平衡，在復(fù)雜的免疫應(yīng)答中起著重要作用[2-4]。近年來研究表明，在SS患者外周血及SS動(dòng)物模型外周血、涎腺組織中均發(fā)現(xiàn)以上各型T細(xì)胞都有不同程度的表達(dá)或改變，參與了SS的發(fā)生、發(fā)展[5-7]。

2 CD4+ T細(xì)胞亞群在SS發(fā)病機(jī)制中的作用

2.1 Th1/Th2細(xì)胞 Th1/Th2細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)相互制約，共同維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)。若這種動(dòng)態(tài)平衡被打破，則會(huì)促進(jìn)多種細(xì)胞因子分泌如INF-γ、TNF-α、IL-6等，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致SS的發(fā)生、發(fā)展[8-9]。研究表明，Th1/Th2細(xì)胞失衡參與了SS的發(fā)病，其中INF-γ不僅促進(jìn)Th1細(xì)胞增殖，同時(shí)還抑制Th2細(xì)胞表達(dá)，使得IL-10分泌減少，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加重[10]，并將INF-γ/IL-4的比值作為反映Th1/Th2免疫平衡的參考[11]。SS患者由于T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)眼結(jié)膜及唾液腺組織導(dǎo)致IFN-γ mRNA以及血清IFN-γ表達(dá)升高[12]。NEZOS等[13]

通過對(duì)SS患者唇腺檢測(cè)，提出將INF-γ/α比率作為SS生物標(biāo)志物。周強(qiáng)等[14]研究表明，由于Th1/Th2細(xì)胞失衡，導(dǎo)致SS患者唇腺組織INF-γ/IL-4比值升高，從而加重自身免疫反應(yīng)，使唇腺組織呈典型淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)表現(xiàn)。SS動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，通過調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞平衡，抑制相關(guān)炎癥因子的表達(dá)，能夠達(dá)到治療SS的目的，緩解SS動(dòng)物模型頜下腺組織免疫損傷[6，15]。

2.2 Th17/Treg細(xì)胞 國(guó)內(nèi)外研究認(rèn)為，Th17與Treg相互抑制，保持動(dòng)態(tài)平衡，一旦Th17/Treg失衡，則可能引起自身免疫性疾病的發(fā)生，Th17/Treg的失衡同樣在SS發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。其中Th17在維甲酸相關(guān)孤核受體γ（RORγt）誘導(dǎo)下分泌IL-17，IL-17是強(qiáng)力的促炎因子，能協(xié)同產(chǎn)生其他炎性因子如IL-1、IL-6和IL-8等，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。Th17不僅參與了SS的發(fā)生、發(fā)展，且與疾病持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)。Treg細(xì)胞具有免疫抑制作用，能夠有效抑制CD4+ T及CD8+ T淋巴細(xì)胞，對(duì)維持機(jī)體免疫平衡、避免自身免疫性疾病的發(fā)生等起到重要作用[16-19]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，SS患者外分泌腺主要被CD4+ T淋巴細(xì)胞持續(xù)浸潤(rùn)，引起慢性炎癥，從而導(dǎo)致腺體萎縮及功能喪失[20-23]。Treg細(xì)胞能夠通過分泌IL-10和TGF-β等免疫抑制因子調(diào)節(jié)自身免疫[24]。Treg對(duì)自身免疫的調(diào)節(jié)作用與其數(shù)量及功能相關(guān)，若其數(shù)量及功能下降，則可導(dǎo)致激活的自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞增多[25]。趙浩等[26]研究表明，通過調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡，改善免疫功能，能夠有效緩解SS患者口、眼干燥的臨床癥狀。SS動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，通過刺激Treg細(xì)胞應(yīng)答，能夠有效抑制Th17細(xì)胞，從而減少IL-17的分泌，減輕頜下腺炎癥反應(yīng)，達(dá)到治療SS的目的[7，27]。

2.3 Th9細(xì)胞 Th9細(xì)胞于2008年由KUCHROO和STOCKINGER報(bào)道[28]，是在IL-4和TGF-β聯(lián)合誘導(dǎo)下由初始CD4+ T細(xì)胞分化而來，或由TGF-β單獨(dú)誘導(dǎo)Th2細(xì)胞分化而來。Th9細(xì)胞屬于CD4+輔助性T細(xì)胞亞群中的一員，具有調(diào)控復(fù)雜，功能強(qiáng)大的特點(diǎn)，主要分泌IL-9，參與多種自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展[29-30]。Th9細(xì)胞與多種自身免疫性疾病相關(guān)，例如在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者外周血清及關(guān)節(jié)液中發(fā)現(xiàn)IL-9的高表達(dá)[31-32];系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠模型脾組織中Th9細(xì)胞、血清IL-9含量明顯增高[33];銀屑病患者受Th9細(xì)胞產(chǎn)生的IL-9的影響，皮膚損傷加重等[34]。近年來，Th9細(xì)胞正被許多研究自身免疫性疾病領(lǐng)域的專家、學(xué)者關(guān)注，尤其是Th9細(xì)胞與Th17細(xì)胞在自身免疫性疾病中的相互聯(lián)系更是引起大家重視。研究表明，Th9與Th17共同參與了自身免疫性疾病的病理過程，共同介導(dǎo)了炎癥反應(yīng)的發(fā)生[35-41]。Th17和Treg的細(xì)胞亞群在某些疾病狀態(tài)下也可產(chǎn)生IL-9[42-44]，且Th9細(xì)胞在特定細(xì)胞因子環(huán)境下亦可獲得Th2、Th17的相關(guān)表型，從而分泌IL-4、IL-17等細(xì)胞因子[45]。Th2與Th9在正常人外周血中呈正相關(guān)，在TGF-β作用下，Th2亦可分泌IL-9[46-48]。說明Th9與Th2、Th17在某些特定環(huán)境中可相互轉(zhuǎn)化，相互作用。由于Th1、Th2、Th17和Treg細(xì)胞都證實(shí)與SS的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，且Th9細(xì)胞無論細(xì)胞功能還是細(xì)胞分化，都與上述CD4+ T細(xì)胞有著密切的聯(lián)系，因此我們推測(cè)Th9與SS的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關(guān)系。

3 結(jié) 語

SS是一種臨床常見以侵犯外分泌腺為主的自身免疫性疾病，研究表明，SS患者外周血和涎腺組織中CD4+ T細(xì)胞異常分化，分泌大量炎性因子，但CD4+ T細(xì)胞的調(diào)控及表達(dá)機(jī)制尚未明確。初始CD4+ T細(xì)胞能夠在不同細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下向不同細(xì)胞亞群分化，主要包括Th1、Th2、Th17及Th9細(xì)胞之間相互協(xié)同，相互抑制，共同維護(hù)機(jī)體免疫平衡，在復(fù)雜的免疫應(yīng)答中起著重要作用。目前，Th1/Th2及Th17/Treg細(xì)胞的失衡，以及其分泌的細(xì)胞因子，都已證實(shí)在SS的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用;但Th9細(xì)胞對(duì)SS的影響，在SS的發(fā)生、發(fā)展中扮演怎樣的角色，其與Th2和Th17細(xì)胞在SS發(fā)病中的作用和相互關(guān)系值得進(jìn)一步深入研究，為SS的發(fā)病機(jī)制和治療提供依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).干燥綜合征診斷及治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010，14（11）：766-768.

[2] PONTARINI E，LUCCHESI D，BOMBARDIERI M.Current views on the pathogenesis of Sj?gren's syndrome[J].Curr Opin Rheumatol，2018，30（2）：215-221.

[3] TABARKIEWICZ J，POGODA K，KARCZMARCZYK A，et al.The Role of IL-17 and Th17 Lymphocytes in Autoimmune Diseases[J].Arch Immunol Ther Exp，2015，63（6）：435-449.

[4] WANG R，ZENG YL，QIN HM，et al.Association of interleukin 22 gene polymorphisms and serum IL-22 level with risk of systemic lupus erythematosus in a Chinese population[J].Clin Exp Immunol，2018，193（2）：143-151.

[5] MATSUI K，SANO H.T Helper 17 Cells in Primary Sj?gren's Syndrome[J].J Clin Med，2017，6（7）：65.

[6] YUE ZHENG，TONG LI.Interleukin-22，a potent target for treatment of non-autoimmune diseases[J].Hum Vaccin Immunother，2018，14（12）：2811-2819.

[7] 侯雷，曾蘋，和秀麗，等.潤(rùn)燥靈對(duì)干燥綜合征模型小鼠Th17/Treg細(xì)胞的影響[J].中藥藥理與臨床，2017，33（2）：158-162.

[8] 劉健，萬磊，朱福兵，等.干燥綜合征肺功能變化特點(diǎn)及其與T細(xì)胞亞群CD3、CD4、CD8、BTLA的相關(guān)性分析[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2015，4（2）：5-9.

[9] TYMOSHOK NO，LAZARENKO LM，BUBNOV RV，et al.New aspects the regulation of immune response through balance Th1/Th2 cytokines[J].EPMA J，2014，5（Suppl 1）：A134.

[10] 白秋蘭，王新昌.中醫(yī)藥對(duì)干燥綜合征Th1、Th2細(xì)胞的調(diào)控作用[J].陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，38（1）：86-88.

[11] 莊俊漢，林華鵬，徐勝美，等.γ干擾素及白細(xì)胞介素-4在干燥綜合征患者唇腺組織中的表達(dá)與唇腺組織中淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的關(guān)系[J].贛南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，27（2）：165-168.

[12] YANG L，BAI L，WEI F，et al.Autoantibodies against interferon-γ reduce the frequency of pulmonary fibrosis and concentration of C-reactive protein in patients with primary Sj?gren's syndrome[J].Mod Rheumatol，2015，25（2）：325-327.

[13] NEZOS A，GRAVANI F，TASSIDOU A，et al.TypeⅠandⅡ interferon signatures in Sj?gren's syndrome pathogenesis：Contributions in distinct clinical phenotypes and Sj?gren's related lymphomagenesis[J].J Autoimmun，2015，63（14）：47-58.

[14] 周強(qiáng)，柏濤，吳鴻雁，等.干燥綜合征患者唇腺黏膜淋巴細(xì)胞Th1/Th2和Fas/FasL表達(dá)的相關(guān)性研究[J].徐州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，28（1）：28-30.

[15] 吳國(guó)琳，普興宏，李天一，等.養(yǎng)陰益氣活血方對(duì)干燥綜合征NOD小鼠血清及頜下腺Th1/Th2免疫平衡的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，33（12）：1653-1657.

[16] LIN X，RUI K，DENG J，et al.Th17 cells play a critical role in the development of experimental Sj?gren's syndrome[J].Annrheum Dis，2015，74（12）：1302-1310.

[17] 朱浩涵，陸燕，汪悅.輔助性T細(xì)胞17與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在干燥綜合征發(fā)病機(jī)制中的作用[J].武警后勤學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，24（10）：841-844.

[18] ALUNNO A，BISTONI O，CATERBI S，et al.Serum interleukin-17 in primary Sj?gren's syndrome：asociation with disease duration and parotid gland swelling[J].Clin Exp Rheumatol，2015，33（1）：129-134.

[19] MORRIS GP，KONG YC.Interference with CD4+CD25+T cell-mediated tolerance to experimental autoimmune thy-roidit is by glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor monoclonal antibody[J].J Autoimmun，2006，26（1）：24-31.

[20] VERSTAPPEN GM，CORNETH OBJ，BOOTSMA H，et al.Th17 cells in primary Sj?gren's syndrome：Pathogenicity and plasticity[J].J Autoimmun，2018，87（5）：16-25.

[21] MARTEAU P，CORNEC D，GOUILLOU M，et al.Assessment of major salivary gland size in primary Sj?gren's syndrome：comparison between clinical examination and ultrasonography[J].Joint Bone Spine，2019，86（5）：627-632.

[22] SINGH N，COHEN PL.The T cell in Sj?gren's syndrom：force majeure，not spectateur[J].J Autoimmun，2012，39（3）：229-233.

[23] HAN L，YANG J，WANG XW，et al.Th17 Cells in autoimmune diseases[J].Front Med，2015，9（1）：10-19.

[24] LUCKHEERAM RV，ZHOU R，VERMA AD，et al.CD4+ T cells：differentiation and functions[J].Clin Dev Immune，2012，2012（1）：925135.

[25] 朱建東，王忠泉，張品南.干燥綜合征患者Th17與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞免疫失衡的觀察[J].放射免疫學(xué)雜志，2012，25（3）：301-303.

[26] 趙浩，王丹，薛鸞，等.桑珠滋陰口服液對(duì)干燥綜合征患者血清Th17/Treg及免疫功能影響研究[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，3（19）：88-90.

[27] 陸燕，張啟春，汪悅，等.生津潤(rùn)燥方治療干燥綜合征及調(diào)控CD4+CD25+Foxp3 T細(xì)胞/Th17機(jī)制研究[J].上海中醫(yī)藥雜志，2015，49（12）：68-72.

[28] RAPHAEL I，NALAWADE S，EAGAR TN，et al.T cell subsets and their signature cytokines in autoimmune and inflammatory diseases[J].Cytokine，2014，74（1）：5-17.

[29] 王瑾，鮑文華.Th9細(xì)胞及相關(guān)因子的研究進(jìn)展[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2016，32（4）：571-574.

[30] SCHMITT E，KLEIN M，BOPP T.Th9 cells，new players in a daptive immunity[J].Trends Immunol，2014，35（2）：61-68.

[31] DANTAS AT，MARQUES CD，DA ROCHA JUNIOR LF，et al.Increased serum interleukin-9 levels in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus：pathogenic role or just an epiphenomenon[J].Dis Markers，2015，2015：519638.

[32] SMRITI KR， ABRIA C， RAYCHAUDHURI SP.IL-9，a local growth factor for synovial T cells in inflammatory arthritis[J].Cytokine，2016，79（1）：45-51.

[33] YANG J， LI Q， YANG X，et al.Interleukin-9 is associated anti-double-stranded DNA antibodies in lupus-prone mice[J].Mol Med，2015，21（1）：364-370.

[34] SCHLAPBACH C，GEHAD A，YANG C，et al.Human Th9 cells are skintropic and have autocrine and paracrine proinflammatory capacity[J].Sci Transl Med，2014，6（219）：219ra8.

[35] J?GER A，DARDALHON V，SOBEL RA，et al.Th1，Th17，and Th9 effector cells induce experimental autoimmune encephalomyelitis with different pathological phenotypes[J].J Immunol，2009，183（11）：7169-7177.

[36] ZHOU Y，SONOBE Y，AKAHORI T，et al.IL-9 promotes Th17 cell migration into the central nervous system via CC chemokine ligand-20 produced by astrocytes [J].J Immunol，2011，186（7）：4415-4421.

[37] NOWAK EC，WEAVER CT，TURNER H，et al.IL-9 as a mediator of Th17-driven inflammatory disease[J].J Exp Med，2009，206（8）：1653-1660.

[38] PAN HF， LENG RX， LI XP，et al.Targeting T helper 9 cells and interleukin-9 in autoimmune diseases[J].Cytokine Growth Factor Rev，2013，24（6）：515-522.

[39] XIAO X， BALASUBRAMANIAN S， LIU W，et al.OX40 signaling favors the induction of T（H）9 cells and airway inflammation[J].Nat Immunol，2012，13（10）：981-990.

[40] KAPLAN MH.Th9 cells：differentiation and disease[J].Immunol ReV，2013，252（1）：104-115.

[41] SINGH RP， HASAN S，SHARMA S，et al.Th17 cells in inflammation and autoimmunity[J].Autoimmun Rev，2014，13（12）：1174-1181.

[42] STEPHENS GL，SWERDLOW B，BENJAMIN E，et al.IL-9 is a Th-17 derived cytokine that limits pathogenic activity in organ-specific autoimmune disease[J].Eur J Immunol，2011，41（4）：952-962.

[43] ELLER K，WOLF D，HUBER JM，et al.IL-9 production by regulatory T cells recruits mast cells that are essential for regulatory T cell-induced immune suppression[J].J Immunol，2011，186（1）：83-91.

[44] JONES TG，HALLGREN J，HUMBLES A，et al.Antigen-induced increases in pulmonary mast cell progenitor numbers depend on IL-9 and CD1d-restricted NKT cells[J].J Immunol，2009，183（8）：5251-5260.

[45] TAN C，AZIZ MK，LOVAAS JD，et al.Antigen-specific Th9 cells exhibit uniqueness in their kinetics of cytokine production and short retention at the inflammatory site[J].J Immunol，2010，185（11）：6795-6801.

[46] VELDHOEN M，UYTTENHOVE C，VAN SNICK J，et al.

Transforming growth factor-beta reprograms the differentiation of T helper 2 cells and promotes an interleukin 9-producing subset[J].Nat Immunol，2008，9（12）：1341-1346.

[47] LICONA LIMON P，HENAO MEJIA J，TEMANN AU，et al.Th9 cells drive host immunity against gastrointestinal worm infection[J].Immunol，2013，39（4）：744-757.

[48] KAPLAN MH，HUFFORD MM，OLSON MR.The development and in vivo function of T helper 9 cells[J].Nat Rev Immunol，2015，15（5）：295-307.

收稿日期：2020-05-09;修回日期：2020-06-06