衛(wèi) 嬋，王慰敏

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710061)

本文結(jié)合有關(guān)文獻(xiàn)對西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治并隨訪的1例子宮內(nèi)膜大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma，LCNE)患者的臨床資料進(jìn)行回顧分析，本研究獲得該案例對象直系親屬的知情同意。現(xiàn)報告如下。

1病例報告

患者，女，60歲，以“發(fā)熱15天，下腹痛7天”的主訴入院。

入院B超提示：子宮體大小11.9×11.4×9.6cm，宮頸縱徑3.8cm，外形不規(guī)則，肌層回聲不均勻，子宮下段肌層可見大小約8.2×8.1×7.0cm不勻質(zhì)低回聲團(tuán)，邊界不清，未見明顯血流信號(考慮子宮肌瘤)，子宮內(nèi)膜顯示不清。

婦科檢查：宮頸肥大，可見一大小約3cm爛肉樣組織自宮頸口脫出，觸血(+)；子宮中位，如孕12周大小，外形不規(guī)則，活動欠佳，壓痛(+)；行婦科檢查時自宮頸口脫落一約3×2cm灰白灰紅相間組織，質(zhì)脆，伴有臭味，送病理檢查回報為惡性腫瘤。

血清腫瘤標(biāo)志物：神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuronspecific enolase，NSE)159.3ng/mL(參考值<15.2ng/mL)，余(-)，HPV(-)。

入院診斷考慮子宮肌瘤，因患者腹痛持續(xù)不能緩解，遂行手術(shù)治療。術(shù)中探查見子宮底壁與大網(wǎng)膜粘連，子宮前壁與膀胱粘連緊密，膀胱已被侵犯，無法完全切除，探查雙附件未見明顯異常，腹腔內(nèi)未見明顯轉(zhuǎn)移灶，考慮患者臨床分期為ⅣA期，遂行全子宮及雙附件的切除術(shù)。術(shù)后病理診斷為子宮彌漫浸潤性大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，灶狀區(qū)混合中分化鱗癌(僅占5%)伴大片壞死，浸潤子宮壁全層局部達(dá)漿膜并浸潤宮頸組織達(dá)肌層。考慮為累及宮頸的子宮LCNE，臨床分期為ⅣA期。顯微鏡下癌組織呈巢片狀排列HE 10×；免疫組化CK、EMA(灶狀+)，嗜鉻粒蛋白(chromograninA，CgA)(+)、突觸素(synaptophysin，Syn)(+)、P16(+)，P53(+65%)，P63、CK5/6(鱗狀細(xì)胞癌成分+)。

術(shù)后10天拆線，腹部切口愈合良好，術(shù)后因經(jīng)濟(jì)原因未行任何治療。術(shù)后3周，患者再次因腹痛就診于我院急診科，行下腹部CT示盆腔包塊，考慮子宮LCNE原位復(fù)發(fā)，建議患者再次行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)并追加術(shù)后化療，患者家屬拒絕繼續(xù)治療，術(shù)后2月患者家屬訴患者家中死亡，死因不詳。

2討論

2.1概述

神經(jīng)內(nèi)分泌癌可發(fā)生于任何器官，但絕大多數(shù)是發(fā)生在肺的小細(xì)胞或大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，女性生殖系統(tǒng)一般見于宮頸或卵巢，小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌更為常見。發(fā)生于子宮內(nèi)膜的大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌極其罕見，其發(fā)病率低于所有子宮內(nèi)膜癌的1%，因在文獻(xiàn)上發(fā)表的子宮LCNE案例僅有十幾例，需要更多的數(shù)據(jù)來建立發(fā)病率。LCNE類似于其他的Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌，具有高度侵襲的生物學(xué)特性，預(yù)后差，易早期發(fā)生血道或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)后復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率均較高[1]。根據(jù)2014年WHO女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類中關(guān)于子宮內(nèi)膜神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤部分分別列出了低級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumor)和高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma)，其中低級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤仍使用了類癌的名稱，神經(jīng)內(nèi)分泌癌包括小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌[2]。

2.2 病理學(xué)

LCNE可與其他類型腫瘤合并存在，從而易被誤診，發(fā)生于子宮內(nèi)膜的LCNE最可能起源于子宮的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，病理特征為高度缺乏基質(zhì)、潰瘍、廣泛的腫瘤壞死等，鏡下表現(xiàn)為：細(xì)胞質(zhì)豐富，呈嗜酸性或嗜堿性，細(xì)胞核增大，核分裂多見，周圍常見壞死[4-5]，該患者術(shù)后病理圖片見下圖1。當(dāng)鏡下表現(xiàn)不典型時常需借助免疫組織化學(xué)檢查與其他類型的惡性腫瘤鑒別[6]。免疫組織化學(xué)檢查具有一定診斷價值，據(jù)研究表明，LCNE與神經(jīng)內(nèi)分泌分化的標(biāo)記物主要有：CgA、CD56、Syn，其陽性率分別為40%～60%，80%～90%，50%～80%；TTF-1也有約50%的表達(dá)[6-7]。本例患者除CD56(-)外，CgA，Syn均為(+)，NSE(+)，根據(jù)病理及免疫組織化學(xué)診斷該患者為累及宮頸的子宮內(nèi)膜大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌合并灶狀區(qū)鱗狀細(xì)胞癌。

圖1 本案例子宮內(nèi)膜大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌病理圖片

2.3臨床表現(xiàn)

LCNE的臨床表現(xiàn)無特異性，常表現(xiàn)為絕經(jīng)后陰道不規(guī)則出血[1,3]，也可表現(xiàn)為盆腔腫塊、下腹部疼痛等，影像學(xué)可表現(xiàn)為類似子宮肌瘤的影像特征，易被誤診為子宮肌瘤，故術(shù)前難以診斷，確診需組織病理診斷[2]。本例患者臨床表現(xiàn)不典型，術(shù)前診斷考慮子宮肌瘤，術(shù)后病理診斷子宮內(nèi)膜LCNE，符合該疾病的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)。

2.4輔助檢查

由于LCNE的發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)及組織病理學(xué)不典型，臨床工作中易誤診或漏診，因此需進(jìn)行相關(guān)輔助檢查，包括婦科三合診、B超、TCT、HPV及血清腫瘤標(biāo)志物等，其中NSE可能是一個敏感的指標(biāo)，但對診斷價值有限[8]。LCNE沒有特征的影像學(xué)診斷成像，影像學(xué)診斷困難。當(dāng)病理學(xué)顯示為子宮內(nèi)膜病變，CT或MRI成像顯示為子宮低分化惡性腫瘤時，PET-CT可作為協(xié)助子宮LCNE診斷的常規(guī)評估[9]。

2.5診斷與鑒別診斷

LCNE的發(fā)病率低，文獻(xiàn)報道少，診斷相對較為困難，最終診斷主要依靠術(shù)前及術(shù)后標(biāo)本的組織病理學(xué)和免疫組織化學(xué)檢查[10]。LCNE需與其他子宮內(nèi)膜腫瘤進(jìn)行鑒別，主要包括子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、高級別子宮內(nèi)膜漿液性癌、伴或不伴鱗狀分化的高級別子宮內(nèi)膜樣腺癌等疾病，這些可進(jìn)行區(qū)分的疾病在臨床表現(xiàn)、輔助檢查上無明確分界，主要鑒別點(diǎn)仍然依靠腫瘤組織結(jié)構(gòu)及細(xì)胞形態(tài)差異，以及免疫組化標(biāo)志物表達(dá)不同而予以鑒別[11]。

2.6治療

因LCNE的病例罕見，目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。研究表明，包括手術(shù)、化療及放療的綜合性治療可以提高生存率，改善患者的預(yù)后[12-14]。

2.6.1手術(shù)

發(fā)生在子宮內(nèi)膜及宮頸的LCNE治療數(shù)據(jù)有限，目前其手術(shù)治療并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。Embry等[15]通過對62例宮頸LCNE患者的臨床資料進(jìn)行分析，79%(49/62)的患者接受了手術(shù)治療，其中67%(33/49)的患者行廣泛性全子宮切除，12%(6/49)的患者行筋膜外全子宮切除，2%(1/49)的患者僅切除雙側(cè)附件，18%(9/49)的患者未指明具體手術(shù)方式；17例患者有淋巴結(jié)取樣記錄，其中13例行盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)取樣，3例行盆腔淋巴結(jié)切除，1例行盆腔淋巴結(jié)取樣，目前尚無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例的報道。另有研究顯示，淋巴結(jié)陽性、宮頸深部間質(zhì)浸潤及淋巴脈管間隙受侵(LVSI陽性)與患者預(yù)后無關(guān)[16]。可見LCNE患者手術(shù)治療方式雜亂，但通常需切除子宮及雙側(cè)附件。本例患者術(shù)中探查見子宮前壁與膀胱粘連緊密，膀胱壁已被累及，無法完全切除，遂行全子宮及雙附件切除術(shù)，符合大多數(shù)LCNE的手術(shù)方式。

2.6.2化療

子宮內(nèi)膜LCNE在初次治療的任何時期行化療都可以提高患者的生存率[15]，但目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，因其病例少見，故化療方案多參考肺小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療，多采用以鉑類及依托泊苷為主的化療方案[6]。研究表明，以鉑類為主的化療可以改善生存[13]。

2.6.3放療

放療對LCNE治療效果尚不確切，目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)放療方案。宮頸LCNE報道的放療方式主要有體外盆腔放療及陰道近距離放療。

2.7預(yù)后

LCNE因其高度侵襲性的生物學(xué)特征，即使早期發(fā)現(xiàn)，也易發(fā)生血行轉(zhuǎn)移[1]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是預(yù)后的不良因素[17-18]。上文提到的Embry等[15]學(xué)者通過對62例宮頸LCNE患者的臨床資料進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，年輕患者、按國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)分期為早期的患者預(yù)后較好(均P<0.001)，在存在總生存率報道的54例患者中，70%(38/54)的患者復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)最常見的部位是是肺及肝，同時肝和肺也是Ⅳ期患者最常見的轉(zhuǎn)移部位，其他罕見的也可轉(zhuǎn)移至腎上腺、大腦、骨骼等部位。67%(36/54)的患者最終因該疾病而死亡。盡管大多數(shù)Ⅰ期患者接受了綜合治療，但仍有47%(17/36)的Ⅰ期患者最終因該病而死亡，其平均生存時間僅為16個月(3～39月)。本次案例患者診斷為累及宮頸的ⅣA期子宮內(nèi)膜LCNE，接受了全子宮及雙附件的切除，術(shù)后未行任何治療，3周后再次因腹痛就診，行下腹部CT提示盆腔包塊，考慮為原位復(fù)發(fā)，再次未行任何治療，2個月后因該病死亡。本例患者起病隱匿，發(fā)病迅速，即使行手術(shù)治療，但仍迅速復(fù)發(fā)，僅2月便因該病死亡，生存時間短于已報道的子宮內(nèi)膜LCNE案例。

總之，LCNE是極其罕見并具有高侵襲性的惡性腫瘤，易早期發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及血行播散，轉(zhuǎn)移率及術(shù)后復(fù)發(fā)率高，故預(yù)后極差。沒有特征的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及診斷成像，術(shù)前診斷極其困難，必須依靠組織病理學(xué)及免疫組化確診。當(dāng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常，病理提示子宮內(nèi)膜病變時，CT或MRI成像顯示為子宮低分化惡性腫瘤時，PET-CT可作為協(xié)助子宮LCNE診斷的常規(guī)評估。手術(shù)、放療和化療相結(jié)合的綜合治療能提高生存率，改善患者的預(yù)后，關(guān)于其最佳治療方案的確定仍需進(jìn)一步的研究探討。