胡 聰 ，孟祥龍 ，寧晨旭 ，蘇曉娟 ，張朔生 ＊＊

（1. 山西中醫(yī)藥大學(xué)中藥與食品工程學(xué)院 晉中 030619；2. 江西科技師范大學(xué)藥學(xué)院 南昌 330013）

山藥（Rhizoma Dioscoreae）為薯蕷科薯蕷屬植物，初名薯蕷，后改稱(chēng)為山藥，常以其塊莖入藥，是人類(lèi)最早食用的藥物之一，也是最具代表性的藥食同源藥[1]。我國(guó)自夏、商就開(kāi)始種植山藥，明清以來(lái)逐漸應(yīng)用為藥材，山藥在我國(guó)分布廣泛，其中河南焦作因其得天獨(dú)厚的自然條件，成為了山藥道地產(chǎn)區(qū)[2]?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》、《本草綱目》中均將山藥列為上品[3]，有益氣養(yǎng)陰，補(bǔ)益脾肺，補(bǔ)腎固精之功效，現(xiàn)代研究也表明山藥具用抗氧化、抗腫瘤、降血糖等諸多的藥理作用，是一種具有廣闊開(kāi)發(fā)前景的藥食同源藥。

人口老齡化是世界各國(guó)正面臨的一個(gè)共同難題。截止2017 年，歐洲、亞洲、北美洲和非洲的60 歲及以上人口比例分別已達(dá)到25%、24%、28%、9%，且均呈上升趨勢(shì)[4]。我國(guó)作為世界第一的人口大國(guó)，截至2018 年年末，我國(guó)60 周歲及以上人口已達(dá)24949 萬(wàn)人，占我國(guó)總?cè)丝诘?7.9%[5]。老齡化已成為世界人口發(fā)展的必然趨勢(shì)，而抗衰老的研究也成為了世界級(jí)的研究熱點(diǎn)與難點(diǎn)。研究表明山藥及其復(fù)方具有抗氧化、提高免疫力、降血糖等作用，可通過(guò)多種途徑拮抗致老因素對(duì)機(jī)體的損傷，降低機(jī)體生理衰老而達(dá)到抗衰延年的目的[6]。本課題組依托山西省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（重點(diǎn)項(xiàng)目）（201603D3112002）先后對(duì)包含山藥在內(nèi)的12 種晉產(chǎn)優(yōu)質(zhì)中藥飲片品種進(jìn)行飲片規(guī)范化炮制加工工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。現(xiàn)對(duì)山藥研究進(jìn)展及運(yùn)用了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對(duì)山藥抗衰老的作用機(jī)制進(jìn)行綜述和分析，為后續(xù)藥效機(jī)制研究奠定基礎(chǔ)的同時(shí)，也為山藥進(jìn)一步的利用和開(kāi)發(fā)提供參考。

1 山藥的成分

國(guó)內(nèi)外對(duì)山藥的成分研究報(bào)道有很多，概括起來(lái)主要有淀粉、氨基酸、多糖、微量元素、脂肪酸、皂苷、多酚等，現(xiàn)將各類(lèi)成分綜述如下。

1.1 淀粉

李靜靜等[7]研究不同品種山藥淀粉的含量，發(fā)現(xiàn)不同種山藥淀粉含量存在較大的差異，普遍占山藥總重量的11%-14%，此外，還發(fā)現(xiàn)不同種山藥中支鏈淀粉含量均高于直鏈淀粉，為直鏈淀粉的2-3倍。

1.2 氨基酸

陳艷等[8]采用氨基酸自動(dòng)分析儀測(cè)定山藥中的氨基酸，發(fā)現(xiàn)山藥中含有蘇氨酸、擷氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸和賴氨酸等17種氨基酸，但色氨酸未被檢測(cè)到。廖朝暉等[9]等除了在山藥中檢測(cè)到了上述的17種氨基酸外，還利用熒光光度計(jì)在山藥中檢測(cè)到色氨酸，共計(jì)18種氨基酸存在于山藥中，如圖1所示，其中人體所必需的氨基酸就有8表示。

1.3 多糖

陶樂(lè)平等[10]從山藥中提取到一系列性質(zhì)各異的多糖，發(fā)現(xiàn)熱水提取物中的多糖主要由葡萄糖、甘露糖和半乳糖組成，冷水提取物中的多糖則主要由甘露糖組成；顧林等[11，12]利用 Sephadex G-100、DEAE 分離純化山藥中的多糖，再用GC-MS 分析多糖成分，研究發(fā)現(xiàn)山藥中的多糖主要是由葡萄糖、甘露糖、半乳糖、阿拉伯糖、木糖、阿卓糖組成；蔡婀娜等[13]用高效液相色譜法分析山藥中的糖類(lèi)成分，發(fā)現(xiàn)山藥中含有鼠李糖、巖藻糖、木糖、阿拉伯糖、果糖、甘露糖、葡萄糖和半乳糖?；谏鲜鰣?bào)道，山藥中多糖的主要成分見(jiàn)圖2。

1.4 微量元素

張重義等[14]利用電感耦合等離子體光電直讀光譜儀對(duì)山藥中的微量元素進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)山藥中含有33 種微量元素，如表 1 所示，其中 K、P、Mg 含量較高；Pb 、M o 、Sr、Ti、Li、Ni、Cr、Ba 、Na 和 Ca 含量較低。

1.5 脂肪酸

王勇等[15]以石油醚對(duì)山藥中的脂肪酸進(jìn)行提取，并利用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（GC-MS）對(duì)山藥中的脂肪酸成分進(jìn)行分析，研究發(fā)現(xiàn)山藥中共含有27種脂肪酸，如圖3，其中不飽和脂肪酸18 中，飽和脂肪酸9種。

圖1 山藥中的氨基酸

圖2 山藥中的多糖

表1 山藥中微量元素

1.6 皂苷

Avula B 等[16]利用甲醇對(duì)山藥中的皂苷進(jìn)行提取，再采用超高效液相-四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜聯(lián)用（UHPLC/QTOF-MS）技術(shù)對(duì)其中的皂苷成分進(jìn)行檢測(cè)分析，共得到17種皂苷成分，如圖4所示。

1.7 多酚類(lèi)

周麗等[17]采用超高效液相色譜-二極管陣列-電噴霧串聯(lián)質(zhì)譜法（UHPLC-DAD-ESI-MS/MS）對(duì)山藥甲醇提取物中的多酚類(lèi)化合物進(jìn)行分析研究，檢測(cè)得到了16種酚類(lèi)成分，分別為5-O-咖啡?？鼘幩?、迷迭香酸、蘆丁、槲皮素、芥子酸、芥子酸葡萄糖苷、丁香酸衍生物、香豆酸衍生物、阿魏酸衍生物、芥子酸二葡萄糖苷、2 種未知花色苷和3 種阿魏酰奎寧酸異構(gòu)體，其中7種酚類(lèi)的結(jié)構(gòu)已被成功鑒別，見(jiàn)圖5。

圖3 山藥中的脂肪酸

2 山藥的藥理作用

如圖6所示，山藥具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤、等諸多藥理作用，在對(duì)山藥不同成分、相同功效做對(duì)比分析的同時(shí)（如表2），還按照其主要成分，對(duì)山藥不同成分的藥理作用機(jī)制進(jìn)行了綜述如下。

2.1 多糖

許效群等[18]研究發(fā)現(xiàn)山藥多糖對(duì)DPPH、·OH 及·具有較強(qiáng)的清除能力，其抗氧化能力隨著濃度的提高顯著增強(qiáng)。張氏等[19]發(fā)現(xiàn)紫山藥多糖可顯著提高D-半乳糖衰老模型大鼠肝腦中T-AOC 總抗氧化能力（Total antioxidant capacity,）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-Px）的活性，降低丙二醛（Malondialdehyde, MDA）的濃度，抑制衰老基因P53、P21 的表達(dá)，提示紫山藥多糖具有顯著的抗大鼠衰老損傷的作用。傅紫琴[20]研究發(fā)現(xiàn)，山藥多糖能顯著增加小鼠巨噬細(xì)胞上清液中總超氧化物歧化酶（total superoxide disumutase,T-SOD）活力，提高機(jī)體產(chǎn)生NO及白細(xì)胞介素1β（1IL-1β）的能力，從而更好地保護(hù)機(jī)體細(xì)胞免受損傷，提高機(jī)體的免疫力。楊宏莉等[21]研究發(fā)現(xiàn)，山藥多糖能明顯升高2 型糖尿病大鼠的己糖激酶（Hexokinase, HK）、琥珀酸脫氫酶（Succinate dehydrogenase, SDH）、蘋(píng) 果 酸 脫 氫 酶（Malate dehydrogenase,MDH）活性，從而起到調(diào)節(jié)糖代謝的作用。此外，還有研究表明山藥多糖能降低糖尿病小鼠體內(nèi)血糖（Blood glucose, GLU）、總膽固醇（Total cholesterol ,TC）、甘油三酯（Triglyceride,TG）及低密度脂蛋白膽固醇（Low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）的濃度，具有調(diào)節(jié)糖尿病小鼠糖脂代謝紊亂的作用[22]。高啟禹等[23]研究表明山藥多糖在一定的濃度范圍內(nèi)對(duì)PC12 及Hepa1-6 細(xì)胞的體外增殖具有明顯的抑制作用，提示山藥多糖具有一定的抗腫瘤作用。還有研究報(bào)道山藥多糖可改善急性肝衰竭大鼠菌群失調(diào)和細(xì)菌易位情況[24]，對(duì)腸道微生態(tài)失調(diào)大鼠具有顯著的調(diào)整作用，是理想的中藥微生態(tài)調(diào)節(jié)劑[25]。

圖4 山藥中的皂苷

2.2 皂苷

曹亞軍等[26]發(fā)現(xiàn)山藥中的皂苷能顯著提高衰老小鼠血清、肝臟和腦組織中的SOD、GSH-Px 活性，降低MDA 含量，與山藥多糖一樣具有抗氧化，延緩衰老作用。Li B 等[27]研究表明薯蕷皂苷能通過(guò)抑制TLR/NF-κBP 通路，激活 c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK）、核 因 子 κB（nuclear factor kappa-B, NF-κB）和 AP-1 轉(zhuǎn)錄激活因子（activator protein 1, AP-1），進(jìn)而減少巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，具有較好的抗炎作用。Son IS 等[28]研究發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷元能夠增加膽固醇喂食大鼠的血漿和肝臟總超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase, SOD）、GSH-Px、紅細(xì)胞和肝臟過(guò)氧化氫酶（Catalase from micrococcus lysodeikticus, CAT）活性，降低總膽固醇（Total cholesterol,TCHO）水平，提示薯蕷皂苷元能通過(guò)改善脂質(zhì)成分和調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激改善高膽固醇血癥。王曉榮等[29]研究發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷元能通過(guò)上調(diào)抑癌基因p21 和p27 的表達(dá)，抑制PI3KAkt 誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞SMMC-7721 發(fā)生周期阻滯，誘導(dǎo)SMMC-7721 細(xì)胞自噬達(dá)到抗癌的目的。

圖5 山藥中的多酚

圖6 山藥的藥理作用

2.3 尿囊素

Go HK 等[30]研究發(fā)現(xiàn)尿囊素能升高鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的胰島素、GSH 和SOD 濃度，降低糖尿病大鼠的MDA、GLU、TC、LDL 含量，對(duì)糖尿病大鼠具有較好的治療作用。提示尿囊素能通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的抗氧化作用和脂質(zhì)代謝達(dá)到降低血糖的目的。

2.4 多酚

Bao-Jun TU等[31]研究發(fā)現(xiàn)山藥多酚對(duì)RO·、ROO·、NO2-及DPPH有一定的清除作用，具有較強(qiáng)的還原能力。王碩等發(fā)現(xiàn)山藥多酚可有效降低高脂血癥大鼠血清中TC、TG、LDL-C 的含量，抑制膽固醇和不飽和脂肪酸的氧化，降低與脂肪生成相關(guān)酶的活性，具有降血脂的作用。Wan Woo K等[33]研究發(fā)現(xiàn)山藥多酚可抑制JNK信號(hào)通路，促進(jìn)小鼠腦神經(jīng)瘤細(xì)胞中的軸突向外生長(zhǎng)，其作為生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)劑，還能有效抑制小膠質(zhì)細(xì)胞BV-2產(chǎn)生NO，具有較好的抗神經(jīng)炎癥和神經(jīng)保護(hù)活性。

2.5 淀粉

Wang Shujun 等[34]研究了山藥淀粉和馬鈴薯淀粉的降血脂作用，發(fā)現(xiàn)山藥淀粉可以顯著降低高血脂小鼠血清中的TCHO、TG 和LDL 的水平，降低的程度分別為33.8%、46.2%和27.5%。馬鈴薯淀粉雖然也有類(lèi)似作用，但效果不如山藥淀粉顯著。

2.6 糖蛋白

孫宇婧等[35]研究發(fā)現(xiàn)山藥糖蛋白對(duì)H2O2、O2-、·OH、DPPH 有很好的清除能力，對(duì)脂質(zhì)體過(guò)氧化具有明顯的抑制作用。Niu XF等[36]發(fā)現(xiàn)山藥糖蛋白能促進(jìn)正常小鼠產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor, TNF-α），IL-6 和NO，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的胞飲作用和腹膜巨噬細(xì)胞中phosphor-p38，JNK，ERK1/ 2 和NF-κB p65 蛋白的表達(dá)，最終通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶和NF-κB信號(hào)通路調(diào)節(jié)免疫功能。

3 山藥方劑

山藥隨著配伍組方的不同，其功效也不同，現(xiàn)以山藥組方的功效為綱，選取其中具有代表性、實(shí)用性的方劑進(jìn)行分析，其復(fù)方組成如表3所示。

表2 相同藥理作用的不同成分分析

3.1 補(bǔ)脾益胃

山藥，黃芪是補(bǔ)脾養(yǎng)陰的常用配伍，黃芪甘溫，補(bǔ)氣升陽(yáng)，利水消腫，而偏于補(bǔ)脾陽(yáng)；山藥甘平，補(bǔ)脾養(yǎng)肺，養(yǎng)陰生津，益腎固精，而偏于補(bǔ)脾陰。二藥配伍，黃芪補(bǔ)陽(yáng)，山藥補(bǔ)陰，一陰一陽(yáng)，陰陽(yáng)相合，相互促進(jìn)，相互轉(zhuǎn)化，起到健脾胃、斂脾精的作用，其中代表性的方劑有山藥參芪丸、玉液湯、右歸丸，常用于治療消渴、泄瀉、喘咳等[37]。

3.2 補(bǔ)肺生津

白術(shù)甘、苦，溫，具有益氣健脾、燥濕利水，止汗的功效。山藥甘、溫、平，能補(bǔ)脾肺腎，益氣生津。二藥均為白色，“白色入肺，能潤(rùn)肺生水，即以止渴也”。山藥與白術(shù)配伍，一剛一柔，陰陽(yáng)平補(bǔ)，山藥得白術(shù)則補(bǔ)脾而不留濕，白術(shù)得山藥則利濕而不傷陰，補(bǔ)滲兼施，健脾補(bǔ)肺，共奏益氣健脾，養(yǎng)胃生津之效[38]，代表方劑有安智靈方。

3.3 益腎強(qiáng)陰

山藥、熟地黃二藥是益腎強(qiáng)陰的金典組合，熟地黃甘，微溫，具有補(bǔ)血養(yǎng)陰，滋補(bǔ)肝腎之功效，為補(bǔ)益肝腎之要藥?！侗静萁?jīng)疏》中稱(chēng)之為“補(bǔ)腎家之要藥，益陰血之上品”。山藥補(bǔ)脾益陰，滋肺腎陰，二藥配伍，相須為用，具有滋陰固澀，脾腎兩補(bǔ)，益腎強(qiáng)陰等功效，常用于治療陰虛血少所致的腰膝酸軟，消渴遺精，及肺腎陰虛等[39]。代表方劑有左歸丸、六味地黃丸、金匱腎氣丸、薯蕷丸、醒來(lái)保元湯、無(wú)比山藥丸。山藥、五味子二藥也是益腎強(qiáng)陰的常見(jiàn)配伍組合，五味子酸、甘，溫。歸肺、心、腎經(jīng)，具收斂固澀，益氣生津，補(bǔ)腎寧心的功效，如《參西錄》曰：其酸收之力，又能固攝下焦氣化，治五更泄瀉、夢(mèng)遺失精，及消渴小便頻數(shù)…。山藥滋陰固腎，與五味子配伍，相須為用，一補(bǔ)一固，相得益彰，常用于津傷口渴，久嗽虛喘，短氣脈虛，夢(mèng)遺滑精，內(nèi)熱消渴等[40]。代表方為無(wú)比山藥丸。除此之外，山藥-牛膝二藥配伍也有益腎強(qiáng)陰的功效。牛膝苦甘、酸，具有活血通經(jīng)，補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，利水通淋，引火血下行的功效。山藥補(bǔ)脾腎陰，使腰脊及筋脈得以充養(yǎng)，二藥皆入腎經(jīng)，使腎氣充則腰椎堅(jiān)實(shí)而質(zhì)密盤(pán)固，山藥補(bǔ)后天之本，可助牛膝補(bǔ)益肝腎，使腰部“筋”、“肉”固攝有力，氣血運(yùn)行流暢，故二藥配伍，相須為用，使腎精充足，肝脾相和，氣血充足，從而實(shí)現(xiàn)“正氣存內(nèi)，邪不可干”，可用于治療四肢麻木、筋肉拘孿作痛等[41]。

表3 山藥的代表性方劑

4 山藥在老年疾病中的臨床應(yīng)用及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析

4.1 臨床應(yīng)用

臨床上常將山藥與其他藥材配伍，治療一些老年性疾病，如表4 所示。糖尿病、老年癡呆、高血壓作為最常見(jiàn)的老年性疾病，現(xiàn)對(duì)其進(jìn)行綜述如下。

4.1.1 糖尿病

高永喜等[41]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者服用參芪丸后，不僅可使胰島素分泌缺陷得以改善，還能使產(chǎn)生和加重胰島素抵抗的病理因素得以祛除或減輕，對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥有顯著的治療效果，其中I 型糖尿病總有效率為91.1%，II型糖尿病總有效率為90.6%；崔穎等[42]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者服用玉液湯后，其空腹血糖，尿糖濃度下降明顯，頭暈耳鳴、胸悶心悸、消瘦等癥狀也明顯好轉(zhuǎn)，其治療糖尿病的總有效率為86.5%。此外，還有臨床報(bào)道，左歸丸[43]、六味地黃丸[44]等對(duì)糖尿病也有著顯著的治療效果。

4.1.2 老年癡呆

賈淑麗[45]研究發(fā)現(xiàn)老年癡呆患者服用安智靈方后，患者記憶力、智力、反應(yīng)能力得到明顯改善，生活也基本能自理，其治療的總有效率高達(dá)87.5%；李杰[46]觀察金匱腎氣丸加減治療老年性癡呆的臨床療效，發(fā)現(xiàn)金匱腎氣丸對(duì)患者的健忘，嗜睡，反應(yīng)遲鈍等老年癡呆癥狀有明顯的改善，對(duì)治療老年性癡呆效果顯著，治療總有效率為82.05%。除此之外，左歸丸[47]、六味地黃丸[48]、薯蕷丸等[49]，對(duì)老年癡呆也有較好的臨床療效。

4.1.3 高血壓

任德旺等[50]臨床研究發(fā)現(xiàn)，建瓴湯對(duì)高血壓伴失眠癥患者的血壓高和睡眠質(zhì)量差等癥狀都有較好的臨床療效，總有效率為96%；王前禮[51]研究發(fā)現(xiàn)，用六味地黃湯給高血壓患者服用后，患者的血壓明顯降低且降低程度高于常規(guī)的降血壓西藥，較西藥具有藥用安全性高、治療效果好的優(yōu)點(diǎn)。此外，臨床研究還發(fā)現(xiàn)，以山藥配伍的千金文武湯[52]、金匱腎氣丸[53]等對(duì)高血壓都有很好的治療效果。

4.2 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析

山藥對(duì)多種老年性疾病有著較好的治療效果，但對(duì)于其作用機(jī)制，現(xiàn)有研究多局限于針對(duì)某一靶點(diǎn)或某一通路來(lái)研究，不能夠反應(yīng)山藥多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的作用特點(diǎn)[64]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是一種基于系統(tǒng)生物學(xué)與多向藥理學(xué)理論，運(yùn)用高通量組學(xué)分析及計(jì)算機(jī)虛擬計(jì)算等技術(shù)，實(shí)現(xiàn)新藥設(shè)計(jì)、藥物作用機(jī)制挖掘的一門(mén)學(xué)科[65，66]。我們選取最具代表性的三種老年性疾?。ㄌ悄虿?、老年癡呆、高血壓），借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對(duì)山藥治療這三種疾病的作用機(jī)制進(jìn)行整體研究，為其進(jìn)一步的藥理作用研究和臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

4.2.1 活性成分靶點(diǎn)預(yù)測(cè)

中藥系統(tǒng)藥理數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（TCMSP，Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，http://lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php）為中藥化學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，囊括了中藥藥典收錄的全部草藥的活性成分、關(guān)鍵ADME 性質(zhì)、類(lèi)藥性、作用的靶點(diǎn)及參與的通路，這些數(shù)據(jù)都是由人工閱讀文獻(xiàn)收集，經(jīng)過(guò)數(shù)年的手動(dòng)驗(yàn)證添加的，其準(zhǔn)確性和查全性可靠[67，68]。利用TCMSP檢索山藥的活性成分，如表5所示。

表4 山藥方劑的臨床應(yīng)用

表5 山藥的活性化學(xué)成分

續(xù)表

續(xù)表

4.2.2 高頻作用靶點(diǎn)的預(yù)測(cè)

在Gene Cards(http://www.genecards/，Version4.9.0)、DigSee（http://210.107.182.61/geneSearch/，Version2.01）以及OMIM（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim）數(shù)據(jù)庫(kù)中查找各疾病的相關(guān)靶點(diǎn)，合并3 個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的查找結(jié)果即為相應(yīng)疾病的靶點(diǎn)；利用TCMSP 和UniProt 數(shù)據(jù)庫(kù)（https://www.uniprot.org/）得到的山藥活性成分對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)。將山藥中的活性成分靶點(diǎn)與三種老年疾病靶點(diǎn)上傳至在線韋恩圖（http://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html，Version2.1.0）進(jìn)行映射，獲得山藥治療三種疾病的高頻作用靶點(diǎn)45 個(gè)，見(jiàn)圖7和表6。

4.2.3 “活性成分-作用靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

利 用 Cytoscape3.7.1 軟 件（http://www.cytoscape.org/）的“merge”工具，構(gòu)建山藥治療三種疾病的“活性成分-作用靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)圖，見(jiàn)圖8。在網(wǎng)絡(luò)中，節(jié)點(diǎn)的度值代表和此節(jié)點(diǎn)相連接的邊的條數(shù)，根據(jù)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵W(xué)原理篩選度值較大的化合物節(jié)點(diǎn)進(jìn)行分析，度值排名前10的化合物主要為氨基酸類(lèi)化合物，這些化合物在整個(gè)網(wǎng)絡(luò)中起到了關(guān)鍵的作用，可能是山藥治療三種疾病的關(guān)鍵化合物，其基本信息見(jiàn)表7，因此可以推斷山藥中的氨基酸類(lèi)成分可能是治療老年癡呆、糖尿病、高血壓的主要活性成分。

圖7 疾病-山藥韋恩圖

表6 山藥治療三種疾病的高頻靶點(diǎn)

表7 關(guān)鍵化合物的基本信息

圖8 “活性成分-作用靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)

4.2.4 蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

將4.2.2 項(xiàng)得到的高頻靶點(diǎn)導(dǎo)入到String 數(shù)據(jù)庫(kù)中，獲得蛋白互作關(guān)系數(shù)據(jù)，再將關(guān)系數(shù)據(jù)導(dǎo)入到Cytoscape 中，利用 Cytoscape 軟件的“NetworkAnalyzer”工具構(gòu)建蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)圖，見(jiàn)圖9。圖中，節(jié)點(diǎn)代表蛋白，邊代表蛋白之間的關(guān)系。節(jié)點(diǎn)的大小、顏色反映其度值的大小，節(jié)點(diǎn)越大相應(yīng)的度值越大；顏色由藍(lán)變黃相應(yīng)的度值則由大變??；邊的粗細(xì)反應(yīng)連接評(píng)分，邊越粗，評(píng)分越高。這些度值較大的蛋白質(zhì)在整個(gè)網(wǎng)絡(luò)中起著關(guān)鍵的作用，同時(shí)這些蛋白所對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)在山藥治療三種疾病中處于重要的地位，可能是山藥治療三種疾病的關(guān)鍵靶點(diǎn)。度值排名前10 的蛋白對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)，基本信息見(jiàn)表8。

IL-6 作為一種常見(jiàn)的炎癥細(xì)胞因子，在機(jī)體免疫和炎癥中發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的免疫功能均發(fā)生了不同程度的紊亂，導(dǎo)致患者體內(nèi)IL-6 濃度明顯高于正常水平[69]，而IL-6 水平的升高又可促進(jìn)血管平滑肌的增殖，使血壓升高，誘發(fā)高血壓，這也是糖尿病患者常伴有高血壓的主要原因[70]；Gurel B 等[71]研究發(fā)現(xiàn)，IL-6 除了能夠調(diào)節(jié)免疫和參與炎癥反應(yīng)外，還能通過(guò)影響海馬細(xì)胞外液中鐵的穩(wěn)態(tài)，改變海馬細(xì)胞外液中的蛋白組成，進(jìn)而導(dǎo)致老年癡呆[72]。雌激素是一種甾醇類(lèi)激素，在體內(nèi)受到下丘腦-垂體-卵巢內(nèi)分泌軸系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，其靶器官主要分布在生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)。有學(xué)者使用鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)動(dòng)物患糖尿病，再使用雌激素給藥動(dòng)物模型，分析雌激素對(duì)糖尿病的治療作用機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)雌激素主要是通過(guò)作用于胰島β 細(xì)胞上的雌激素受體α，減慢胰島β 細(xì)胞的凋亡速度，進(jìn)而調(diào)節(jié)胰島素的濃度，達(dá)到治療糖尿病的目的[73]；還有報(bào)道稱(chēng)雌激素具用降壓作用，可能是通過(guò)對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，進(jìn)而抑制血管重塑實(shí)現(xiàn)的[74]。VEFG 作為一種高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，能促進(jìn)血管的擴(kuò)張，使血管流量增加，與高血壓及一些心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)[75]；研究發(fā)現(xiàn)，VEFG 還能增加胰島素和葡萄糖向肌細(xì)胞的傳遞作用，使得胰島素介導(dǎo)的肌肉葡萄糖攝取增加，與糖尿病有著緊密的聯(lián)系[76]；此外，VEGF 還是一種促進(jìn)腦內(nèi)神經(jīng)發(fā)生和血管生成的神經(jīng)保護(hù)性細(xì)胞因子，增加VEGF 的表達(dá)可促進(jìn)神經(jīng)傳遞以及突觸可塑性過(guò)程，與老年癡呆也有著密切的聯(lián)系[77]。通過(guò)上述分析發(fā)現(xiàn)IL6、ESR1 和VEFG這三個(gè)度值最高的靶點(diǎn)與糖尿病、高血壓和老年癡呆的密切相關(guān)，證明了該研究結(jié)果預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。

圖9 PPI網(wǎng)絡(luò)圖

表8 關(guān)鍵靶點(diǎn)的基本信息

4.2.5 通路富集分析

使用ClueGO 結(jié)合CluePedia 插件對(duì)45 個(gè)高頻作用靶點(diǎn)進(jìn)行通路富集分析（P ＜0.05），結(jié)果見(jiàn)圖10，圖中圈越大表示富集程度越高，顏色相近表示功能相近、各通路的基本信息見(jiàn)表9。通路富集分析發(fā)現(xiàn)糖尿病、高血壓和老年癡呆的發(fā)生主要涉及HF-1[78-80]、前列腺癌[81-83]和催乳素[84-86]等通路，且與文獻(xiàn)報(bào)道相一致，再一次證明了該預(yù)測(cè)的可靠性。

5 結(jié)論

中醫(yī)認(rèn)為山藥具有健脾益胃、益肺止咳、補(bǔ)腎澀精等功效，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明山藥具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤等諸多藥理作用。作為一種常見(jiàn)的藥食兩用食材，山藥在日常生活中扮演著重要的角色，是我國(guó)保健食品的重要原料，具用極高的臨床藥用價(jià)值和高附加值，其市場(chǎng)開(kāi)發(fā)前景十分廣闊。

圖10 通路富集分析

表9 通路的基本信息