王 慧，張 娜，趙 音，楊振文，曹 潔，董麗霞，魏 蔚

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院1.風(fēng)濕免疫科；2.心臟科；3.呼吸科，天津300052）

結(jié)締組織?。╟onnective tissue disease,CTD）是一類以多系統(tǒng)受累為主要臨床特征的自身免疫性疾病，動脈性肺動脈高壓（pulmonary artery hypertension,PAH）是其較為少見的并發(fā)癥，但卻是嚴(yán)重的、致死性的并發(fā)癥之一[1-2]，早期診斷、定期評估病情，可望為其帶來長期益處。本文回顧性分析70 例經(jīng)右心導(dǎo)管(right heart catheterization,RHC)確診的結(jié)締組織病相關(guān)動脈性肺動脈高壓（connective tissue diseasepulmonary artery hypertension，CTD-PAH）患者的臨床資料，包括患者一般情況、臨床表現(xiàn)、檢查結(jié)果、治療方案及隨訪數(shù)據(jù)，提高臨床醫(yī)生對本病的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 資料 回顧性收集天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院2008 年10 月-2017 年11 月經(jīng)RHC 確 診的70 例CTDPAH 患者的臨床資料。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 各CTD 符合相應(yīng)的疾病分類標(biāo)準(zhǔn)；PAH 診斷標(biāo)準(zhǔn)：海平面、靜息狀態(tài)下，RHC 測得平均肺動脈壓（mPAP）≥25 mmHg，肺動脈楔壓（PAWP）≤15 mmHg，肺血管阻力（PVR）＞3 wood單位[3]。超聲心動圖診斷肺動脈高壓（Pulmonary hypertension，PH）標(biāo)準(zhǔn)[4]：PH 高度可能：肺動脈收縮壓（PASP）＞50 mmHg,有或沒有其他提示PH 的征象（如：肺動脈瓣反流速度的增加、右心腔內(nèi)徑增大、室間隔形狀和運動異常、右心室壁厚度增加、主肺動脈擴張和右心射血時間的短暫加速）；PH 可能：PASP≤36 mmHg，有其他提示PH 的征象，或PASP 37～50 mmHg，有或沒有其他提示PH 的征象；排除PH：PASP≤36 mmHg，沒有提示PH 征象。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除特發(fā)性肺動脈高壓（idiopathic pulmonary artery hypertension）、先天性心臟病、缺氧性肺疾病、左心疾病、慢性血栓栓塞性肺疾病等其他疾病引起的PH。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0 軟件進行分析，對于正態(tài)分布及接近正態(tài)分布的計量資料采用±s表示，對于顯著偏態(tài)分布的資料以中位數(shù)（M）表示，生存率分析采用壽命表法。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 70 例CTD-PAH 均為女性，確診年齡（20～74）歲，平均（43.8±13.9）歲，確診PAH 時CTD 病程為（0～30）年，平均（7±7.8）年（表1）。引起PAH 的基礎(chǔ)疾病分別為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）34 例（48.6%）、原發(fā)性干燥綜合征（pSS）14 例（20.0%）、未分化結(jié)締組織?。║CTD）7 例（10.0%）、系統(tǒng)性硬化癥（SSc）6 例（8.6%）、混合性結(jié)締組織?。∕CTD）5 例（7.1%）、皮肌炎（DM）4 例（5.7%）。PAH首發(fā)臨床癥狀分別為活動后氣短60 例（85.7%），乏力26 例（37.1%），咳嗽5 例（7.1%），胸痛5 例（7.1%），心悸5 例（7.1%），暈厥3 例（4.3%）。雷諾現(xiàn)象33 例（47.1%）。

2.2 自身抗體情況 自身抗體陽性率從高到低分別為抗核抗體100%，抗SSA 抗體65.7%（44/67），抗nRNP 抗體42.0%（29/69），抗SSB 抗體31.3%（21/67）和抗著絲點抗體6.5%（3/46）。

表1 CTD 一般情況Tab 1 CTD baseline characteristics

2.3 右心導(dǎo)管檢查與超聲心動圖結(jié)果 RHC結(jié)果：mPAP 為（48.6±13.1）mmHg，平均右心房壓力（mRAP）為（6.0±3.7）mmHg，心指數(shù)（CI）為（2.6±1.0）L/min/m2，PVR 為（14.8±7.4）wood 單位。

所有患者于RHC 檢查前1 周內(nèi)查超聲心動圖，超聲心動圖測得PASP 為（83.4±24.1）mmHg，右心房橫徑（RAD）為（46.3±7.6）mm，右心室橫徑（RVD）為（40.2±7.2）mm，心包積液38 例（54.9%）。根據(jù)2015 年《肺動脈高壓診斷和治療指南》，超聲心動圖結(jié)果符合PH 高度可能56 例（90.3%），PH 中度可能5 例（8.1%），1 例（1.6%）符合PH 的排除標(biāo)準(zhǔn)。

2.4 治療及隨訪 CTD 治療：65 例（92.9%）服用糖皮質(zhì)激素，58 例（82.9%）服用免疫抑制劑。PAH 治療：患者住院期間均給予強心、利尿、吸氧等一般及支持治療；56 例（80%）服用PAH 靶向藥物治療，其中11 例（15.7%）聯(lián)合2 種PAH 靶向藥物治療。

截至2017 年12 月，對患者生存情況進行隨訪，平均隨訪時間(3.6±2.5)年，9 例失訪，8 例患者死亡（11.4%），其中5 例SLE-PAH（1 例腦出血，2 例心源性猝死，2 例死亡原因不明），2 例SSc-PAH（1例心源性猝死，1 例消化道出血）,1 例MCTD-PAH（右心功能衰竭）。經(jīng)壽命表法分析患者1 年和3 年生存率分別為96%和93%。

3 討論

PAH 屬于PH 的第一大類，以肺血管“叢樣”改變?yōu)樘卣餍圆∽僛4]，肺動脈病變引起肺血管阻力升高，右心負(fù)荷增加，從而引起一系列右心功能下降的臨床表現(xiàn)，重者可出現(xiàn)右心功能衰竭以致死亡。臨床實踐中以IPAH、先天性心臟病相關(guān)動脈性肺動脈高壓（congenital heart disease-pulmonary artery hypertension，CHD-PAH）及CTD-PAH 最為常見，PAH 已成為CTD 患者疾病加重，死亡的重要原因之一，受到了越來越多臨床醫(yī)生的關(guān)注。研究報道IPAH 及CHD-PAH 以女性患者更常見，男女性別比例約為1:2～2.5，而CTD-PAH 發(fā)病的性別差異更為明顯[5]，本組數(shù)據(jù)全部為女性患者，這可能是因為女性CTD 患病率遠(yuǎn)高于男性。PAH 的臨床癥狀無特異性，以右心功能衰竭的表現(xiàn)為主，如活動后胸悶、乏力等，部分患者可以出現(xiàn)咳嗽、胸痛及暈厥等。對于CTD 患者來說，PAH 可以是其首發(fā)，甚至是唯一的疾病表現(xiàn)。本組資料中2 例患者于明確CTD 診斷30 年后出現(xiàn)活動氣短表現(xiàn)，未能引起足夠的重視，就診時已處于疾病重癥階段。8 例患者因“活動后氣短”首診于心臟科或呼吸科，于診斷過程中發(fā)現(xiàn)患者同時有多種血清自身抗體，伴或不伴其他系統(tǒng)損害，經(jīng)多學(xué)科討論病情后得以明確診斷。各CTD-PAH 的發(fā)病特點不一，SSc-PAH 好發(fā)于中老年女性，PAH 多發(fā)生于SSc 病程的第10 年[6]，SLE-PAH 好發(fā)于青中年女性，常在SLE 病程的第5年出現(xiàn)PAH[7]，本研究結(jié)果與文獻報道一致。CTD-PAH 的早期診斷需要不同?？频呐R床醫(yī)師提高對該病的警覺性，女性PAH 患者要注意篩查CTD，CTD 患者出現(xiàn)心肺癥狀需警惕繼發(fā)PAH。

國內(nèi)外研究報道不同的CTD 繼發(fā)PAH 的危險因素不完全一致，但存在一些相似結(jié)論，例如雷諾現(xiàn)象，該癥狀是CTD 常見的臨床表現(xiàn)之一，有學(xué)者認(rèn)為肢端雷諾現(xiàn)象常提示存在內(nèi)臟的雷諾現(xiàn)象，肺血管反復(fù)痙攣收縮導(dǎo)致肺組織缺氧損傷是PAH 的發(fā)病機制之一[8]。本組資料中近半數(shù)患者有雷諾現(xiàn)象，支持該假說。越來越多的臨床研究結(jié)果顯示自身抗體可能參與了CTD-PAH 的發(fā)病過程，如抗SSA 抗體、抗U1-RNP 抗體等[7]，本研究中最常見的自身抗體為抗SSA 抗體，文獻報道抗SSA/Ro52 抗體可以通過誘導(dǎo)內(nèi)源性I 型干擾素的產(chǎn)生、誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-6 的產(chǎn)生及影響NF-κB 信號通路的活化造成體內(nèi)多種炎癥因子過量表達(dá)引起肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、平滑肌細(xì)胞增殖，最終導(dǎo)致PAH[9]，上述理論需更多的基礎(chǔ)及臨床研究進一步論證。心包積液是PAH 的常見臨床表現(xiàn)之一，其既可以是CTD免疫炎癥反應(yīng)活躍的表現(xiàn)，亦可能是PAH 引起的右心功能衰竭的癥狀。有臨床研究報道心包積液是CTD 繼發(fā)PAH 的危險因素[7,10-11]，本組患者心包積液的發(fā)生率為54.9%，而文獻報道中IPAH 合并心包積液的概率為21%[12]，故推測心包積液可能是CTD-PAH 的發(fā)病危險因素之一。

RHC 是診斷PAH 的金標(biāo)準(zhǔn)，PVR、mRAP 及CI反映右心血流動力狀態(tài)及右心功能情況，是評估PAH 病情及預(yù)后的重要指標(biāo)，但該檢查有創(chuàng)、重復(fù)性差、價格高，在臨床診療中應(yīng)用受限，尋求簡單、無創(chuàng)、可信的指標(biāo)來診斷及評估PAH 病情仍是目前臨床研究的重要方向。超聲心動圖是篩查、監(jiān)測PH常用且有效的檢查方法。根據(jù)2015 年《肺動脈高壓診治指南》的標(biāo)準(zhǔn)，本研究絕大多數(shù)超聲心動圖結(jié)果提示PH 高度可能，與最終診斷一致。1 例結(jié)果符合PH 排除標(biāo)準(zhǔn)表現(xiàn)，但該患者持續(xù)存在活動后氣短，最終行RHC 明確PAH 診斷。上述情況表明超聲心動圖可作為CTD-PAH 的有效篩查工具，但同時也存在漏診可能。

CTD-PAH 往往因為早期診斷困難，合并PAH以外的臟器系統(tǒng)受累，治療效果差，預(yù)后不良[13]，且循證醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)CTD-PAH 及IPAH 患者在應(yīng)用PAH靶向藥物治療后，前者在改善右心功能方面臨床獲益更小[14]，提示筆者單用PAH 靶向藥物治療可能并不能最大程度地改善CTD-PAH 患者病情。PH 指南建議疾病相關(guān)性PAH 要積極的治療原發(fā)病[4]，我國的SLE-PAH 診治共識也提出“雙重達(dá)標(biāo)”的治療理念[15]。本研究大多數(shù)患者在明確診斷后即開始接受激素、免疫抑制劑及PAH 靶向藥物治療，可能為本組患者生存率稍高于文獻報道[16]的原因之一。此外，本組病例中以SLE-PAH 患者為主，SSc-PAH 患者較少，有研究報道SLE-PAH 接受免疫抑制劑治療后可以獲得臨床緩解，SSc-PAH 對免疫抑制劑治療反應(yīng)差[17]，推測不同的CTD 發(fā)生PAH 的主要病理機制不盡相同，從而影響療效及預(yù)后，這需要更多臨床研究數(shù)據(jù)證實。