王珊珊， 李艷艷， 張 娟， 高潤平

吉林大學(xué)第一醫(yī)院 肝膽胰內(nèi)科， 長春 130021

戈謝病(Gaucher disease, GD)是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，該病由于葡糖腦苷脂酶(glucerebrosidase,GBA)缺乏引起底物葡糖腦苷脂聚集于巨噬細(xì)胞溶酶體中而發(fā)病。脂質(zhì)過載的巨噬細(xì)胞，即戈謝細(xì)胞主要浸潤脾、肝臟和骨髓。臨床表現(xiàn)為貧血、血小板少、脾大、肝大以及骨骼受累，然而不同患者其臨床表現(xiàn)差異顯著[1-3]。近年來，GD患者局灶性肝損傷影像學(xué)多樣性，引起人們關(guān)注[4-6]。

1 病例資料

患者女性，35歲，因“肝占位2個月，乏力2周”于2018年10月15日入住本科。患者2個月前超聲體檢時發(fā)現(xiàn)肝占位，疑似肝細(xì)胞癌，無肝區(qū)痛，2周后自覺乏力。食欲、睡眠尚可，二便正常?；颊?歲時因脾大行脾切除術(shù)，無肝炎病史及飲酒史；家族中其哥哥患有GD。入院查體：發(fā)育、營養(yǎng)正常，神情語明。皮膚無黃染及蜘蛛痣。淺表淋巴結(jié)未觸及。雙肺呼吸音清，心率75次/min，心音正常。腹部平坦，正中可見約15 cm手術(shù)疤痕，腹無壓痛，未觸及包塊，肝臟肋下未觸及，移動性濁音陰性。四肢肌力正常，雙膝反射正常。Babinski陰性。血常規(guī)：WBC 10.18×109/L，RBC 3.39×1012/L，PLT 217×109/L。凝血：PT 14 s，PTA 77%。肝功能：AST 73 U/L，GGT 382 U/L，ALP 437 U/L，Alb 27 g/L，Glo 47 g/L，TBil 19 μmol/L，DBil 7 μmol/L。HBsAg與抗HCV均陰性。腫瘤標(biāo)志物：AFP 2.6 ng/ml (參考范圍<20 ng/ml)。釓塞酸二鈉增強(qiáng)肝臟MRI示：動脈期S1段及肝右前葉S4段分別可見3.0 cm×1.8 cm和0.9 cm×0.7 cm結(jié)節(jié)樣輕度強(qiáng)化(圖1a)，靜脈期S1段強(qiáng)化減低，S4段病灶無異常(圖1b)，平衡期S1段呈略低強(qiáng)化，S4段病灶無異常(圖1c)，特質(zhì)期S1段呈低攝取，S4段病灶無異常攝取(圖1d)，肝右葉可見多發(fā)結(jié)節(jié)樣，蜂窩狀排列的低密度影，考慮纖維化所致，MRI示肝S1段和肝右前葉S4段結(jié)節(jié)影系肝硬化結(jié)節(jié)癌變可能性大。超聲示:肝臟明顯增大，肝硬化；肝S1段見低回聲結(jié)節(jié)。造影示:高級別異常增生結(jié)節(jié)，不除外早期癌變，肝右前葉S4段低回聲結(jié)節(jié)，肝硬化結(jié)節(jié)癌變可能性大，建議超聲引導(dǎo)下穿刺活檢和微波消融治療。

患者于入院第2天臨床診斷為肝硬化，疑似肝癌行超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺肝臟S1段及右前葉S4段腫物活檢，同時對上述部位腫物行微波消融治療。術(shù)后病理結(jié)果：未見惡性腫瘤細(xì)胞，局部病灶見大面積戈謝細(xì)胞和肝細(xì)胞萎縮(圖2)。Masson染色和網(wǎng)狀纖維染色顯示肝板排列紊亂和纖維增生?；颊吣┥已裳擀?葡萄糖苷酶活性2.2 pmol·punch-1·h-1(參考范圍5.5～21.6 pmol·punch-1·h-1)顯著降低。臨床確診為GD、肝硬化和肝戈謝瘤。消融術(shù)后，患者于第8天出院，出院后3、6、12個月行肝臟超聲檢查未發(fā)現(xiàn)肝癌病灶， AFP未見升高。

注：a，動脈期；b，靜脈期；c，平衡期；d，特質(zhì)期； S1段(白箭頭)；肝右前葉S4段(黑箭頭)。

注：a，大量胞漿淡染的戈謝細(xì)胞浸潤肝實(shí)質(zhì)(HE染色，×100)；b，大量胞漿淡染和皺褶、核偏心的戈謝細(xì)胞，肝細(xì)胞萎縮(HE染色，×400)。

圖2肝活檢病理結(jié)果

2 討論

GD是一種溶酶體貯積病，1882年由法國醫(yī)生Gaucher首先報(bào)道而得名。GD因GBA活性缺乏，造成其底物葡糖腦苷脂在肝、脾、骨骼、肺，甚至是腦的巨噬細(xì)胞溶酶體中貯積，形成典型的戈謝細(xì)胞，導(dǎo)致受累器官出現(xiàn)病變。一般人群GD的發(fā)病率為0.4/10萬～5.8/10萬。根據(jù)神經(jīng)是否受累、發(fā)病緩急和病情輕重程度GD主要分為3個亞型：Ⅰ型(非神經(jīng)病變型)，最為常見，主要表現(xiàn)為脾大、肝大、血小板減少、貧血、骨痛等；Ⅱ型(急性神經(jīng)病變型)，除Ⅰ型的表現(xiàn)外，主要為急性神經(jīng)系統(tǒng)受累，常于新生兒期至嬰兒期發(fā)病，進(jìn)展較快，病死率高；Ⅲ型(慢性亞急性神經(jīng)病變型)，早期表現(xiàn)與Ⅰ型相似，逐漸出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，常發(fā)病于兒童期，進(jìn)展緩慢，壽命較長。GD的診斷依據(jù)臨床表現(xiàn)、GBA活性降低、受累組織戈謝細(xì)胞的檢測以及編碼GBA基因的變異進(jìn)行綜合判斷[3],而GBA活性低于正常值30%以下是診斷GD的金標(biāo)準(zhǔn)。本例患者5歲時因不明原因脾大行脾切除術(shù)，家族中哥哥是GD患者，沒有神經(jīng)受累的臨床表現(xiàn)，GBA活性僅為正常值40%，肝活檢組織發(fā)現(xiàn)戈謝細(xì)胞，故完全符合Ⅰ型GD。

肝臟是Ⅰ型GD最常見的受累器官，其中局灶性肝損傷，即由戈謝細(xì)胞在肝內(nèi)局灶性聚集引起的肝戈謝瘤(亦稱戈謝細(xì)胞假瘤)約占6%～25%[4]。肝戈謝瘤可表現(xiàn)出多種異樣的影像特征，MRI：高-低信號，超聲：高-低回聲，CT：低密度。肝戈謝瘤的部分患者采用CT平掃難以與肝囊腫鑒別，有的患者超聲提示高回聲、富血管容易誤診為血管瘤，也有的患者增強(qiáng)MRI病灶呈高信號，但未發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化的中心疤痕，故難以與肝局灶性結(jié)節(jié)增生鑒別[4]。長期以來，人們已注意到GD惡性腫瘤發(fā)生具有高風(fēng)險(xiǎn)性，GD容易并發(fā)肝細(xì)胞癌也受到關(guān)注[4,6]。最近有學(xué)者[6]認(rèn)為GD并發(fā)肝細(xì)胞癌與GD相關(guān)肝纖維化、肝硬化和脾切除術(shù)等嚴(yán)重肝臟受累，持續(xù)性高鐵蛋白血癥以及慢性HBV和HCV攜帶有關(guān)。本例患者肝功能Alb明顯降低，彩超提示肝硬化，MRI示肝右葉多發(fā)結(jié)節(jié)樣低密度，考慮肝纖維化，肝活檢可見肝纖維化，故綜合判定患者具有GD繼發(fā)性肝硬化，存在肝細(xì)胞癌發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)性。此外，本例患者釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI和超聲造影均顯示肝尾葉及肝右前葉增生結(jié)節(jié)癌變和硬化結(jié)節(jié)癌變的可疑信號。然而，該患者上述疑似癌變病灶肝活檢HE染色顯示大量聚集的戈謝細(xì)胞，且消融術(shù)后1年無肝細(xì)胞癌發(fā)生，故該患者符合肝戈謝瘤。

由于GD患者肝戈謝瘤影像學(xué)表現(xiàn)的多樣性和肝細(xì)胞癌發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)性，在肝戈謝瘤和小肝癌的鑒別診斷過程中筆者建議做到以下幾點(diǎn)： (1)首先要提高對GD的認(rèn)知程度，掌握肝戈謝瘤的影像學(xué)和病理學(xué)特征；(2)肝臟的小結(jié)節(jié)臨床上容易誤診為原發(fā)性肝癌，部分患者只有手術(shù)治療和肝移植后的病理方可確診。微小肝癌診斷應(yīng)采用超聲造影、增強(qiáng)CT和增強(qiáng)MRI以及局部活體組織病理學(xué)綜合檢查以提高確診率；(3) 穿刺活檢病理對小肝癌的診斷存在取材不準(zhǔn)確的可能性，容易造成漏診。因此，對已確診GD有肝局灶性病灶的患者還應(yīng)該定期隨訪，依據(jù)影像學(xué)特征和病灶增長情況以便早期發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌，即時治療。