葛健康， 王 堯， 王 雷， 朱銘巖， 林希達(dá)， 盧玲玲

1 南通大學(xué)附屬醫(yī)院 肝膽外科， 江蘇 南通 226000；2 南通大學(xué)附屬第五人民醫(yī)院， 泰州市人民醫(yī)院 肝病科， 江蘇 泰州 225300

1 病例資料

患者男性，63歲，因體檢發(fā)現(xiàn)上腹部肝左葉占位，考慮惡性腫瘤，于2018年10月23日收入南通大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽外科?；颊咦栽V有慢性HBV病史30余年，未正規(guī)治療，否認(rèn)家族性肝癌病史。查體：全腹未及腫塊，肝區(qū)無(wú)叩痛，肝脾肋下未觸及。腫瘤指標(biāo)：癌胚抗原16.7 ng/ml，血清鐵蛋白>2000 ng/ml，CA19-9 7289.8 U/ml，AFP 3.57 ng/ml，CA72-4 1.10 U/ml。異常凝血酶原(PIVKA-Ⅱ) 46.00 mAU/ml。HBV核酸定量<1000拷貝/ml。HBsAg陽(yáng)性(48.80 ng/ml)，抗-HBe陽(yáng)性(>6.00 PEIU/ml)，抗-HBc陽(yáng)性(6.52 PEIU/ml)。胸苷激酶1測(cè)定：細(xì)胞質(zhì)胸苷激酶0.49 PM。上腹部增強(qiáng)CT示：肝占位，考慮肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(圖1)。

排除絕對(duì)手術(shù)禁忌證后于2018年10月26日行手術(shù)治療，術(shù)中探查見(jiàn)：肝臟質(zhì)軟，未及肝硬化結(jié)節(jié)，左肝內(nèi)葉可及一直徑約7 cm質(zhì)硬、灰白腫塊，與周?chē)８谓M織分界不清。遂決定行左半肝切除術(shù)。術(shù)后常規(guī)病理示：肝臟中低分化腺癌，伴周?chē)渭?xì)胞脂肪變性(圖2)。免疫組化示：雙表達(dá)型中低分化肝細(xì)胞癌(圖3)。術(shù)后復(fù)查：AFP 1.47 ng/ml，HBV核酸定量<500拷貝/ml，PIVKA-Ⅱ 11.00 mAU/ml。

患者出院后1個(gè)月左右復(fù)查，AFP 1.47 ng/ml， PIVKA-Ⅱ 11.00 mAU/ml。予以肝動(dòng)脈介入栓塞等治療。半年后復(fù)查，腫瘤標(biāo)志物：血清鐵蛋白1096.5 ng/ml，CA19-9 501.5 U/ml。CT平掃+增強(qiáng)(上腹部)示：肝臟膈頂部稍低密度影，考慮復(fù)發(fā)可能(圖4)。遂行超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮瘤內(nèi)無(wú)水乙醇注射治療。

2 討論

雙表型肝細(xì)胞癌(dual-phenotype hepatocellular carcinoma，DPHCC)是指在組織病理學(xué)上表現(xiàn)為典型的肝細(xì)胞癌，但以同時(shí)表達(dá)任意肝細(xì)胞癌標(biāo)志物(如HepPar-1、pCEA、GLY3等)和任意肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌標(biāo)志物(如CK19、MUC-1等)。因同時(shí)具有兩種分子表型，有時(shí)可見(jiàn)DPHCC患者血清AFP、異常凝血酶原與CA19-9同時(shí)升高的現(xiàn)象。與普通型肝細(xì)胞癌相比，DPHCC的血管侵犯、肝門(mén)部淋巴轉(zhuǎn)移、肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)的概率更高、臨床預(yù)后更差[1-2]。

注：a，平掃期見(jiàn)肝左內(nèi)葉有一邊界不清的腫塊；b，動(dòng)脈期見(jiàn)腫塊周?chē)h(huán)形強(qiáng)化；c，延遲期見(jiàn)向心性進(jìn)行性強(qiáng)化。

圖1上腹部增強(qiáng)CT檢查結(jié)果

圖2 術(shù)后病理HE染色結(jié)果(×100)

注：a，CK19；b，GLY3。

圖4 術(shù)后上腹部CT平掃+增強(qiáng)檢查結(jié)果

有研究[3-4]報(bào)道，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的蛋白標(biāo)志物 CK19增強(qiáng)了DPHCC的增殖活性和侵襲、轉(zhuǎn)移能力。該例患者術(shù)后免疫組化提示腫瘤CK19強(qiáng)陽(yáng)性，腫瘤切緣陰性，雖無(wú)血管及神經(jīng)侵犯，但經(jīng)過(guò)腫瘤綜合性治療半年后復(fù)查再次發(fā)現(xiàn)肝臟占位，伴血清CA19-9升高，高度懷疑復(fù)發(fā)可能。

該病例術(shù)前CT示：平掃期見(jiàn)肝臟左內(nèi)葉低密度腫塊，腫瘤周邊凹陷，密度欠均勻，邊界欠清，動(dòng)脈期見(jiàn)腫瘤周邊輕度環(huán)形強(qiáng)化，延遲期可見(jiàn)腫瘤中心不均勻強(qiáng)化，呈典型的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌影像學(xué)表現(xiàn)[5-6]。結(jié)合患者術(shù)前血清CA19-9顯著升高，HBV DNA定量不高，AFP正常，術(shù)中探查肝臟未見(jiàn)硬化結(jié)節(jié)，腫瘤質(zhì)硬、灰白。術(shù)前及術(shù)中診斷均高度提示肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌可能，提示DPHCC組織中，CK19的陽(yáng)性表達(dá)可能與其影像學(xué)表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查存在聯(lián)系。

目前,肝臟腫瘤的術(shù)前診斷仍主要依賴(lài)于影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查，明確診斷則需要穿刺活檢及手術(shù)切除標(biāo)本的病理檢查，而DPHCC則需進(jìn)一步結(jié)合免疫組化結(jié)果方可明確診斷。臨床工作中，在術(shù)前診斷上，當(dāng)遇到影像學(xué)表現(xiàn)符合肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的肝腫瘤患者，如血清AFP及PIVKA-Ⅱ增高，需考慮DPHCC可能，因其侵襲及轉(zhuǎn)移能力較強(qiáng)，術(shù)中考慮擴(kuò)大切除，肝段及肝葉切除以達(dá)到根治性目的，從而提高患者5年生存率。