賈敏杰, 馮 波

(同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200120)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)在全球范圍內(nèi)的患病率越來(lái)越高，且T2DM患者常伴有肝功能異常，尤其丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase, AST)、谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶(glutamyl transferase, GGT)等肝酶水平的紊亂，肝酶升高是T2DM發(fā)生、發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素[1-3]。膽汁酸(bile acid, BA)是由膽固醇在肝臟中合成的，其除了促進(jìn)脂溶性營(yíng)養(yǎng)素的吸收，還調(diào)節(jié)多種代謝過程，包括葡萄糖、脂質(zhì)代謝等[4]，在T2DM和非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)的發(fā)展中起著重要作用。但T2DM患者中肝酶與BA的關(guān)系尚不十分清楚，因此，本研究將對(duì)T2DM患者常見的3種血清肝酶ALT、AST、GGT與BA間的關(guān)系進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年8月—2019年1月同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院內(nèi)分泌科住院且資料完整可供分析的T2DM的患者700例，平均年齡(61.60±10.98)歲，平均病程(10.97±8.04)年。T2DM均以1999年WHO的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)為標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)： (1) 明確診斷為T1DM、其他特殊類型糖尿病和妊娠糖尿病者；(2) 有嚴(yán)重的心、腦、肝、膽、肺、腎等系統(tǒng)的原發(fā)性疾病，以及長(zhǎng)期大量飲酒者；(3) 近1個(gè)月內(nèi)有糖尿病酮癥酸中毒等代謝紊亂及嚴(yán)重感染者；(4) 精 神障礙，不能配合醫(yī)生交流及測(cè)試者。本研究經(jīng)同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象均知情同意。

1.2 資料收集

記錄所有患者性別、年齡、病程、身高、體質(zhì)量、腹圍，送檢空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、餐后2h血糖(2h postprandial blood gluse, 2hPBG)、空腹C肽(fasting C-peptide, FCP)、空腹胰島素(fasting insulin, FINS)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemo-globin, HbA1c)、ALT、AST、GGT、總膽汁酸(total bile acid, TBA)、甘膽酸(glycocholic acid, CG)、三酰甘油(triglyceride, TG)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)，按HOMA模型計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(insulin resistance index, HOMA-IR)。

1.3 分組

ALT、AST、GGT中有任意一個(gè)升高者，則定義為肝酶升高。根據(jù)肝酶是否升高分為肝酶升高組(187例)和肝酶正常組(513例)，同時(shí)將所有患者的ALT、GGT按照數(shù)值分別進(jìn)行三等分分組，分別為A組(233例)： ALT<12.89U/L；B組(234例)： ALT(12.89～21.60U/L)；C組(233例)： ALT>21.60U/L組；D組(234例)： GGT<18.14U/L；E組(233例)： GGT(18.14～33.12U/L)；F組(233例)： GGT>33.12U/L組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用中位數(shù)(P25，P75)表示，組間對(duì)比用非參數(shù)檢驗(yàn)，用Spearman分析連續(xù)變量的相關(guān)性；用Logistic回歸分析肝酶升高的影響因素。統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 肝酶升高組與肝酶正常組間BA及其他臨床指標(biāo)比較

700例T2DM患者中有26.7%的患者有肝酶升高。肝酶升高組較肝酶正常組比較，其BMI、腹圍、FBG、2hPBG、FCP、TG、HOMA-IR、TBA、CG升高(P<0.05)；與肝酶正常組相比，肝酶升高組年齡小、病程短、HDL-C下降(P<0.05)，見表1。

表1 肝酶升高組與肝酶正常組間BA及其他臨床指標(biāo)比較

(續(xù)表1)

2.2 ALT三等分組間BA及其他臨床指標(biāo)比較

隨著ALT的升高，BMI、腹圍、TG、FCP、FINS、HOMA-IR、TBA、CG逐漸升高(P<0.05)，年齡相比較小、病程短、HDL-C下降(P<0.05)，見表2。

2.3 GGT三等分組間BA及其他臨床指標(biāo)比較

隨著GGT的升高，BMI、腹圍、TC、TG、LDL-C、FBG、2hPBG、FCP、FINS、HOMA-IR、TBA、CG逐漸升高(P<0.05)，年齡相比較小、病程短、HDL-C下降(P<0.05)，見表3。

表2 ALT三等分組間BA及其他臨床指標(biāo)比較

表3 GGT三等分組間BA及其他臨床指標(biāo)比較

2.4 ALT、AST、GGT與BA及其他指標(biāo)相關(guān)性分析

ALT與TBA、CG、BMI、腹圍、2hPBG、FCP、TG、HOMA-IR呈正相關(guān)(r分別為0.113、0.143、0.157、0.125、0.090、0.216、0.166、0.087)，與年齡、病程、HDL-C呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.181、-0.193、-0.088)。AST與TBA、CG、2hPBG、FCP呈正相關(guān)(r分別為0.163、0.155、0.090、0.097)，與病程呈負(fù)相關(guān)(r為-0.139)。GGT與TBA、CG、BMI、腹圍、FBG、2hPBG、FCP、FINS、HbA1c、TC、TG、HOMA-IR呈正相關(guān)(r分別為0.075、0.163、0.185、0.150、0.217、0.205、0.292、0.124、0.080、0.144、0.325、0.184)，與年齡、病程、HDL-C呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.161、-0.222、-0.146)。運(yùn)用偏相關(guān)分析，排除年齡、病程、BMI、腹圍、糖脂指標(biāo)等的影響，ALT、AST、GGT與BA仍有相關(guān)性(P<0.05)，見表4。

表4 ALT、AST、GGT與BA及其他指標(biāo)相關(guān)性分析

2.5 觀察指標(biāo)對(duì)肝酶升高影響的Logistic回歸分析

以肝酶是否升高為因變量，以各觀察指標(biāo)為自變量，Logistic回歸分析顯示，病程(標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)β=-0.046，OR=0.955，95%CI： 0.929～0.981，P=0.001)和2hPBG(標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)β=0.063，OR=1.065，95%CI： 1.015～1.118，P=0.011)是其影響因素。

3 討 論

肝臟作為糖脂代謝的關(guān)鍵場(chǎng)所，其肝功能狀態(tài)受到廣泛關(guān)注，血循環(huán)中肝酶水平是肝細(xì)胞損傷的良好指標(biāo)，且高水平的肝酶可獨(dú)立地預(yù)測(cè)T2DM的發(fā)生及發(fā)展[5]。本研究發(fā)現(xiàn)，超過1/4的T2DM患者有肝酶升高，高于歐美的數(shù)值(T2DM患者肝酶異常的發(fā)生率為7.8%～22.9%)[6]。T2DM患者肝酶異常的高度共存可能會(huì)影響患者的臨床治療及預(yù)后，因?yàn)椴糠挚笵M藥物具有一定的肝毒性，同時(shí)肝臟功能異常的存在可降低胰島素敏感性[7]，所以評(píng)估T2DM患者肝功能狀態(tài)及其影響因素在臨床上顯得尤為重要。本研究結(jié)果還顯示，3種常見肝酶均與T2DM病程呈負(fù)相關(guān)，且ALT、GGT與年齡呈負(fù)相關(guān)，Logistic分析也提示，病程短、2hPBG控制不佳與T2DM患者肝酶升高有關(guān)。這在其他研究也有類似發(fā)現(xiàn)[8]，一個(gè)針對(duì)門診T2DM肝酶持續(xù)升高的患者分析，發(fā)現(xiàn)肝酶異常多發(fā)生于病程短、年齡輕的患者中。這可能與病程短的年輕患者有更高的胰島素抵抗水平、以及年輕患者不太遵守嚴(yán)格的生活方式管理措施有關(guān)。因此，早期評(píng)估T2DM患者肝功能狀態(tài)，指導(dǎo)患者的生活管理方式，并積極控制血糖(尤其是2hPBG)，可減少T2DM患者肝功能異常的發(fā)生。但是Logistic分析中并沒有發(fā)現(xiàn)BA是肝酶變化的影響因素，考慮是樣本量尚不足、未排除可能對(duì)BA和肝酶有影響的藥物或其他混雜因素，以及不同的分析方法所致。

本研究還發(fā)現(xiàn)，肝酶升高組及ALT、GGT三等分組中隨著肝酶的升高，BA升高，三種肝酶均與BA呈正相關(guān)，且不受年齡、病程、BMI、腹圍及糖脂代謝指標(biāo)的影響。與現(xiàn)有研究結(jié)果相似[9]，但健康成年人未出現(xiàn)類似結(jié)果。BA作為信號(hào)分子在生理功能調(diào)節(jié)中的重要性隨著BA受體的發(fā)現(xiàn)而受到關(guān)注，其受體包括法尼醇X受體(farnesoid X receptor, FXR)和跨膜G蛋白偶聯(lián)受體5(takeda G protein-coupled receptor 5, TGR5)，這些受體通過作用于肝臟、腸道和外周器官，激活轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)和信號(hào)級(jí)聯(lián)，調(diào)控糖脂代謝、能量消耗和炎癥[10]。已知FXR的激活可通過抑制肝臟脂肪從頭合成和脂肪酸的攝取來(lái)降低TG水平，肝臟脂肪變性得到改善，AST、ALT水平下降，炎癥分子表達(dá)減少[11]；刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素，增加骨骼肌和脂肪組織胰島素敏感性[11]；還可降低糖異生，增加糖原合成，從而降低血糖[12]。然而近幾年的研究表明，抑制腸道FXR信號(hào)有可能改善肥胖、胰島素抵抗和NAFLD[13]，NAFLD患者使用熊脫氧膽酸治療后，血清AST、GGT、游離脂肪酸、TC和LDL-C下降，但是沒有直接證據(jù)表明熊脫氧膽酸是FXR拮抗劑[14]。另外，BA可通過激活肝實(shí)質(zhì)和非實(shí)質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)的TGR5來(lái)改善肝酶水平及肝臟脂肪變性[15]；誘導(dǎo)腸道L細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽-1，促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，進(jìn)而降低血糖[16]。因此，BA與肝酶之間的關(guān)系因BA信號(hào)通路作用部位不同及其成分的變化而可能表現(xiàn)出不同的結(jié)果，值得進(jìn)一步研究。