孫繼軍，朱春燕，王卓，方玲

即使未用藥治療的精神分裂癥患者,其代謝綜合征(MS)或糖脂代謝異常的發(fā)生率仍高于普通人群[1];并可能影響認(rèn)知功能和遠(yuǎn)期預(yù)后[2]。精神病未治療時(shí)間(DUP)指精神病患者正式開(kāi)始治療以前其精神癥狀已經(jīng)持續(xù)存在的時(shí)間。本課題的前期研究表明，DUP不同的精神分裂癥患者的認(rèn)知功能有差異；這種差異是否與MS/糖脂代謝異常有關(guān)還不明確。經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，本研究探討首次發(fā)病的男性精神分裂癥患者DUP與其糖脂代謝及認(rèn)知功能損害的關(guān)系。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 患者為2016年5月至2018年7月在本院就診的門(mén)診或住院的首次發(fā)病的19～55歲男性精神分裂癥患者86例，均符合《國(guó)際疾病分類(lèi)》第10版(ICD-10)診斷標(biāo)準(zhǔn)，陽(yáng)性和陰性癥狀量表(PANSS)≥70分；既往無(wú)抗精神病藥治療史，或總服藥治療時(shí)間<2周；排除目前有感染、心血管、免疫、內(nèi)分泌、腫瘤、腦器質(zhì)性疾病等軀體疾病及有酒精、毒品等精神活性物質(zhì)濫用史；或符合情感性精神障礙、精神發(fā)育遲滯診斷。86例患者的病程1～35個(gè)月，中位數(shù)11個(gè)月；以病程的中位值將患者分為兩組。短DUP組：39例，平均年齡(34.3±10.3)歲；受教育程度(12.1±3.6)年；PANSS(80.76±11.08)分；職業(yè)：腦力勞動(dòng)19例，體力勞動(dòng)20例；主食：大米33例，面粉6例；有鍛煉習(xí)慣10例。長(zhǎng)DUP組：47例，平均年齡(35.1±10.6)歲；受教育年限(11.1±3.3)年；PANSS(79.79±10.57)分；職業(yè)：腦力勞動(dòng)25例，體力勞動(dòng)22例；主食：大米35例，面粉12例；有鍛煉習(xí)慣8例。對(duì)照組：為同期招募的健康志愿者40名，年齡(33.8±9.9)歲；受教育程度(11.1±3.9)年；職業(yè)：腦力勞動(dòng)22人，體力勞動(dòng)18人；主食：大米32人，面粉8人；有鍛煉習(xí)慣15人。各組間一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；入組者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 DUP及病情評(píng)估方法 采用精神分裂癥首發(fā)癥狀評(píng)定量表(SOS)確定首次癥狀的起病時(shí)間。SOS通過(guò)回顧性評(píng)定16項(xiàng)常見(jiàn)精神癥狀出現(xiàn)時(shí)的程度和頻度而確定精神分裂癥首發(fā)癥狀出現(xiàn)的時(shí)間點(diǎn)。

1.2.2 代謝相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)定 測(cè)量身高、體質(zhì)量、腰圍、血壓，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)；入組后次日晨抽取空腹靜脈血，采用日立7060、7020型生化分析儀上測(cè)空腹血糖(FPG)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白 (HDL)。MS診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2005 年國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)(IDF)亞洲標(biāo)準(zhǔn)(ATP III)：腰圍≥90 cm(男)；三酰甘油(TG)≥1.7 mmol/L；HDL<1.0 mmol/L(男)；血壓：收縮壓(SBP)/舒張壓(DBP)≥130/85 mmHg或有高血壓病史；空腹血糖≥5.6 mmol/L 或有糖尿病史；以上5項(xiàng)符合其中≥3項(xiàng)即診斷 MS。

1.2.3 事件相關(guān)電位(ERPs)檢測(cè) 采用丹麥Dantec Keypoint肌電圖/電位系統(tǒng)進(jìn)行聽(tīng)覺(jué)P300測(cè)定。在安靜屏蔽室內(nèi)，受試者采用坐位，保持清醒狀態(tài)和精力集中，全身肌肉放松，在測(cè)定之前讓受試者完全了解必須完成的指令及注意事項(xiàng)。參照國(guó)際腦電學(xué)會(huì)10/20系統(tǒng)，記錄電極分別置于中央點(diǎn)(Cz)和頂葉點(diǎn)(Pz)，參考電極置于耳后乳突，左手腕部接地，電極間阻抗<5 kΩ，分析時(shí)間為1 000 ms。實(shí)驗(yàn)采用短音刺激，由非靶刺激和靶刺激組成的純音序列：非靶刺激(頻率為1 000 Hz)，概率為80%，強(qiáng)度為105 dB，規(guī)律出現(xiàn)；靶刺激(頻率為2 000 Hz)，概率為20%，強(qiáng)度為105 dB，隨機(jī)出現(xiàn)于非靶刺激中。受試者需要對(duì)靶刺激作按鍵反應(yīng)，儀器自動(dòng)記錄反應(yīng)時(shí)間和擊中率，然后用軟件處理獲得ERPs圖形，記錄儀自動(dòng)辨別和排除腦電偽跡；記錄P300波幅和潛伏期。

1.2.4 威斯康星卡片分類(lèi)測(cè)驗(yàn)(WCST) 計(jì)算機(jī)上完成。共128張卡片按照顏色(紅、黃、綠、藍(lán))、形狀(三角形、十字形、圓形、五角星形)和圖形數(shù)量(1、2、3、4)的不同繪制。首先在屏幕上出現(xiàn)1個(gè)紅三角，2個(gè)綠五角星，3個(gè)黃十字和4個(gè)藍(lán)圓形的4張卡片。然后要求被試者根據(jù)這4張卡片對(duì)128張卡片進(jìn)行分類(lèi)，分類(lèi)順序是按顏色、形狀、數(shù)量、顏色、形狀和數(shù)量依次進(jìn)行。連續(xù)10張卡片分類(lèi)正確后，轉(zhuǎn)換分類(lèi)原則。測(cè)驗(yàn)終止的標(biāo)準(zhǔn)為受試者完成了全部6個(gè)分類(lèi)或用完了全部卡片。通過(guò)對(duì)卡片的分類(lèi)刺激額葉功能，直接測(cè)試被試者的抽象思維能力和執(zhí)行功能。記錄總測(cè)驗(yàn)次數(shù)、正確數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)及分類(lèi)數(shù)。

1.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)由SPSS 16.0軟件處理。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)、計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)及方差分析(LSD-t檢驗(yàn))。采用Pearson相關(guān)分析；以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組代謝相關(guān)指標(biāo)比較 兩患者組BMI明顯高于對(duì)照組；長(zhǎng)DUP組的腰圍、SBP、TG明顯高于對(duì)照組及短DUP組。見(jiàn)表1。

短DUP組伴發(fā)MS 5例(14.7%)、長(zhǎng)DUP組13例(27.7%)，對(duì)照組為3例(7.5%)，3組間MS發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.925，P=0.031)；長(zhǎng)DUP組MS發(fā)生率明顯高于對(duì)照組(χ2=5.851，P=0.016)；兩患者組間及短DUP組與對(duì)照組間MS發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 各組P300指標(biāo)比較 兩患者組P300潛伏期與波幅與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.001)；長(zhǎng)DUP組P300波幅明顯低于短DUP組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.4 各組WCST評(píng)分比較 兩患者組WCST各項(xiàng)結(jié)果與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.001)；除在分類(lèi)完成數(shù)外，長(zhǎng)DUP組的各項(xiàng)成績(jī)明顯差于短DUP組。見(jiàn)表2。

2.3 代謝指標(biāo)、DUP、神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)的相關(guān)性分析 所有患者中，腰圍、TG與DUP呈正相關(guān)(r=0.356、0.313，P=0.039、0.010)；BMI與正確數(shù)、分類(lèi)完成數(shù)、P300波幅呈負(fù)相關(guān)(r=-0.207、-0.233、-0.196，P=0.020、0.009、0.028)、與持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)呈正相關(guān)(r=0.256、0.233，P=0.004、0.009)；腰圍與正確數(shù)、分類(lèi)完成數(shù)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.227、-0.246，P=0.011、0.005)、與P300潛伏期呈正相關(guān)(r=0.230，P=0.010)；TG與分類(lèi)完成數(shù)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.193，P=0.030)、與P300潛伏期呈正相關(guān)(r=0.184，P=0.040)；DBP與正確數(shù)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.223，P=0.012)。見(jiàn)表3。

組別例數(shù)BMI(kg/m2)腰圍(cm)SBP(mmHg)DBP(mmHg)TG(mmol/L)HDL(mmol/L)FPG(mmol/L)長(zhǎng)DUP組4725.05±2.98*94.13±8.12*△124.13±13.69*△77.92±7.492.17±0.75*△1.22±0.455.43±0.83短DUP組3924.33±3.31*86.09±9.62 117.74±12.1177.43±6.641.53±0.641.21±0.495.14±0.76對(duì)照組4022.41±2.5682.70±9.65117.48±12.8975.00±7.231.44±0.691.20±0.465.10±0.72F值8.29816.1533.4511.95412.9730.0092.136P值0.0000.0000.0350.1460.0000.9910.112

注：與對(duì)照組相比，*P<0.05;與短DUP組相比，△P<0.05

組別例數(shù)總測(cè)驗(yàn)數(shù)正確數(shù)持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)分類(lèi)完成數(shù)潛伏期(ms)波幅(μV)短DUP組3974.80±15.14*△28.02±2.86*△30.61±3.22*△34.76±4.01*△4.49±0.19*304.33±27.41*8.31±2.19*△長(zhǎng)DUP組4783.78±18.97*26.44±4.57*32.29±4.18*36.60±4.57*4.54±0.18*297.00±25.04*7.06±2.67*對(duì)照組4055.78±13.0832.48±2.3619.90±3.4120.93±3.505.25±0.17270.20±21.2611.10±1.52F值33.406 51.725139.432182.503107.23321.2537.15P值0.0000.0000.0000.0000.0000.0000.000

注：與對(duì)照組相比，*P<0.05;與短DUP組相比，△P<0.05

表3 代謝相關(guān)指標(biāo)與DUP、WCST結(jié)果及P300指標(biāo)的相關(guān)分析(r值)

3 討論

精神分裂癥患者中MS發(fā)生率顯著高于普通人群[2-4]。MS可繼發(fā)或加重認(rèn)知功能異常，影響遠(yuǎn)期預(yù)后。認(rèn)知功能障礙是精神分裂癥的核心癥狀之一，本課題前期研究顯示隨著DUP的延長(zhǎng)，認(rèn)知功能障礙呈加重趨勢(shì)。研究[5]顯示首發(fā)未用藥的患者也可能存在MS或糖脂代謝異常，并表現(xiàn)出部分認(rèn)知功能損害。因此推測(cè)精神分裂癥患者的DUP、MS(或糖脂代謝異常)對(duì)認(rèn)知功能的影響可能存在協(xié)同作用。

WCST用以測(cè)定人的抽象能力、概念形成、選擇性記憶和認(rèn)知過(guò)程的轉(zhuǎn)移能力，主要反映額葉的執(zhí)行功能；P300是事件相關(guān)性電位的內(nèi)源性(心理過(guò)程)成分，反映受試者對(duì)刺激的接受、處理及反應(yīng)等認(rèn)知過(guò)程，是注意、感知、記憶、判斷和思維的總和，P300潛伏期反映對(duì)刺激物評(píng)價(jià)或歸類(lèi)所需的時(shí)間，而波幅反映心理負(fù)荷的量。本研究發(fā)現(xiàn)，與短DUP患者相比，長(zhǎng)DUP患者的P300波幅降低，WCST正確數(shù)降低，總測(cè)驗(yàn)數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)增加；表明長(zhǎng)DUP的精神分裂癥患者認(rèn)知功能損害更為明顯；與既往研究[6]結(jié)果相近。

本研究也發(fā)現(xiàn)，兩組患者BMI均高于對(duì)照組，相對(duì)于短DUP組，長(zhǎng)DUP組的患者SBP、TG、腰圍水平均較高，MS發(fā)生率也較高，這在一定程度上表明，慢性病程很可能與MS的發(fā)生有密切關(guān)系。既往研究認(rèn)為，精神分裂癥與MS/糖脂代謝異?？赡芫哂泄餐牟±砩頇C(jī)制。如有關(guān)遺傳學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，即使精神分裂癥患者一級(jí)親屬，其糖脂代謝異常率也異常增高，并發(fā)現(xiàn)了與精神分裂癥與2型糖尿病發(fā)病共病的易感基因，這些易感基因在不同的遺傳因素或外界環(huán)境影響下呈現(xiàn)不同的表現(xiàn)型(表現(xiàn)為精神分裂癥或2型糖尿病)[7]。下丘腦-垂體-腎上腺素軸(Hypothalamic-pituitary-adrenalin axis，HPA)的功能異常改變，腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS)系統(tǒng)的異常激活，腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子的分泌減少等神經(jīng)內(nèi)分泌因素的異常共同造成了胰島素抵抗，進(jìn)而導(dǎo)致了糖脂代謝的異常，甚至出現(xiàn)MS，而這些改變均與慢性病程有關(guān)[8-9]。胰島素抵抗引起體內(nèi)脂肪異常分布，出現(xiàn)內(nèi)臟性肥胖[10]，腰圍增加則是預(yù)測(cè) MS 發(fā)生敏感性和特異性最高的指標(biāo)[11]。本研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)DUP組患者腰圍、BMI顯著高于對(duì)照組，支持上述結(jié)論。

本研究相關(guān)分析顯示，患者部分代謝指標(biāo)與DUP、認(rèn)知功能有相關(guān)性；隨著病程進(jìn)展(DUP延長(zhǎng))，認(rèn)知功能障礙及MS/糖脂代謝異常很可能逐漸加重。有研究[12]認(rèn)為胰島素抵抗是MS的核心環(huán)節(jié)，繼發(fā)的神經(jīng)炎癥性改變、內(nèi)分泌異常導(dǎo)致腦微血管病變及神經(jīng)變性，引起廣泛性的腦區(qū)受損(丘腦、海馬等腦區(qū)最為明顯)，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能受損。研究[2]表明，伴有MS/糖脂代謝異常的精神分裂癥患者在疾病早期就有可能表現(xiàn)出記憶、注意或執(zhí)行功能等異常改變。本研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)DUP組患者M(jìn)S發(fā)生率明顯增高，同時(shí)其WCST及P300異常程度更高，與此結(jié)論相互印證。不同代謝指標(biāo)異常對(duì)認(rèn)知功能的影響不同，其中高血糖、腹型肥胖、低水平HDL與認(rèn)知損害關(guān)系最為密切[13-14]。但也研究[15]認(rèn)為MS可能對(duì)精神分裂癥患者部分認(rèn)知功能(如語(yǔ)言功能)具有保護(hù)作用。

綜上所述，本研究認(rèn)為長(zhǎng)DUP伴隨認(rèn)知功能下降過(guò)程中，MS/糖脂代謝異?？赡芷鸬街匾膮f(xié)同作用?？紤]到慢性病程中男性患者可能更易出現(xiàn)生活方式的改變(如物質(zhì)濫用)，從而加重認(rèn)知功能的異常。本研究局限性在于未納入女性患者，將在未來(lái)研究中進(jìn)一步補(bǔ)充和完善。