張莉，徐初琛，沈輝

認知功能障礙是精神分裂癥主要癥狀之一[1]，其中言語障礙常見且突出；主要體現(xiàn)在語音感知障礙[2]、語義錯誤和句法結構障礙[3]方面。長期住院的精神分裂癥患者社會功能、生活質量以及認知功能等方面表現(xiàn)均較差[4]。事件相關腦電位(ERPs)中與言語認知有關的指標N400能夠敏銳的檢測出語義加工過程異常[5]，是評估言語障礙的一種有效的實驗室指標。經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準，本研究采用病例-對照設計，應用ERPs 中的N400指標評估長期住院(住院時間≥5年[6])及門診隨訪的精神分裂癥患者的言語障礙情況。

1 對象和方法

1.1 對象 精神分裂癥患者為2017年3月至2018年9月在上海市精神衛(wèi)生中心門診及住院的精神分裂癥患者。入組標準：①符合《國際疾病分類》第10版(ICD-10)中“精神分裂癥”診斷標準；②處于慢性康復期，病情穩(wěn)定≥1年，陽性與陰性癥狀量表(PANSS)<60分，且精神分裂癥總病程≥5年；③規(guī)律服用單一抗精神病藥物利培酮治療≥1年,未合并使用其他抗精神病藥；④住院組為連續(xù)住院≥5年；⑤門診組為從未住院治療，長期在家生活的門診隨訪患者。排除標準：①患中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或其他重大軀體疾??；②精神發(fā)育遲滯；③心境障礙或分裂情感性障礙；④近半年使用過改良電休克治療者；⑤有聽力或視力障礙；⑥嚴重沖動或自殺企圖；⑦妊娠或哺乳期婦女。正常對照組：同期自愿來參加本次研究的身體健康人員。排除標準：①患中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或其他重大軀體疾病；②近3個月有服藥史；③有精神病史；④一級親屬中存在精神病史；⑤有聽力或視力障礙者；⑥孕婦或哺乳期婦女。入組者或其監(jiān)護人對本研究知情同意，簽署知情同意書。

1.2 方法 漢語成語中末尾字匹配與否作為刺激源，刺激源的選擇及操作具體參照陳興時[7]漢字音、形、義實驗。由于中國漢字具有字音、字形、字義上的差別，所以本次刺激源主要通過改變成語末尾字來形成。若成語末尾字正確，則為匹配的刺激源，若末尾字不正確，則根據(jù)末尾字與正確字的音、形、義差異來劃分為各種不匹配的情況，如成語“乘風破浪”若寫成“乘風破艱”，則為異音形似異義。

實驗開始時，讓受試者認真判斷成語末尾的字是否正確，全程采用電腦按鍵的方式來記錄受試者的錯誤次數(shù)，且采用中國潤杰醫(yī)療儀器公司研制的ERPs儀記錄Cz腦區(qū)腦電情況。ERPs記錄參照國際10/20系統(tǒng)，記錄電極于Cz，F(xiàn)Pz為接地電極，雙耳(A1+A2)為參考電極，極間電阻小于5 kΩ，濾波為0.53～60 Hz。N400分析時間定為1 100 ms。對眼動或其他原因引起波幅超過75 μV的波形予以刪除。

腦電數(shù)據(jù)經(jīng)ERPs儀自動計算和顯示；應用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示；多組間比較使用單因素方差分析(ANOVA分析)，兩組數(shù)比較使用獨立樣本t檢驗。

2 結果

2.1 各組一般情況比較 門診患者組：男12例，女11例；年齡26～56歲，平均(42.4±8.7)歲；受教育年限9～15年，平均(11.5±2.2)年；病程6～31年，平均(16.7±7.9)年；PANSS(40.3±7.0)分；均單一服用利培酮，劑量(3.3±1.2) mg/d。住院患者組：男13例，女14例；年齡28～54歲，平均(43.0±6.3)歲；受教育年限9～15年，平均(11.1±1.7)年；病程7～30年，平均(17.3±6.9)年，PANSS(42.2±7.3)分，均單一服用利培酮，劑量(3.0±1.2) mg/d。正常對照組：男12名，女13名；年齡33～57歲，平均(43.1±6.7)歲；受教育年限9～15，平均(11.3±1.8)年。3組間一般情況比較差異無統(tǒng)計學意義；兩患者組病程、PANSS評分、藥物劑量比較差異無統(tǒng)計學意義。 3組患者在受教育程度上差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 各組N400潛伏期比較 與正常對照組比較，兩患者組同音異形異義的匹配N400潛伏期顯著延遲于對照組(P均<0.01)；住院患者組異音形似異義匹配、異音異形同義非匹配以及異音異形異義非匹配N400潛伏期顯著延遲(P<0.05或P<0.01)。與門診患者組相比，住院患者組異音異形同義非匹配以及異音異形異義非匹配N400潛伏期顯著延遲(P<0.05或P<0.01)。見表1。

2.3 各組N400波幅比較 與正常對照組相比，兩患者組異音異形同義的匹配、非匹配的N400波幅明顯降低(P<0.05或P<0.01)；住院患者組同音異形異義匹配、同音異形異義非匹配、異音形似異義匹配的N400波幅明顯降低(P<0.05或P<0.01)。與門診患者組相比，住院患者組異音異形同義非匹配N400波幅明顯降低(P<0.01)。見表2。

組別同音異形異義匹配非匹配異音異形異義匹配非匹配異音異形同義匹配非匹配異音異形異義匹配非匹配正常對照組379.2±35.1420.2±26.8398.2±26.6442.2±33.8365.2±36.8412.2±25.4421.4±27.1447.0±32.2門診患者組399.9±34.2432.2±44.6403.9±28.4443.0±20.7379.2±50.4424.5±25.3429.8±36.1461.9±41.8住院患者組413.5±29.0430.0±40.0416.0±35.8447.0±43.2390.0±48.5456.0±39.3431.2±38.1488.2±41.1F值7.1860.7052.2830.1481.93013.7680.6027.600P值0.0010.4970.1090.8630.1530.0000.5500.001P1值0.0320.2750.5230.9450.2910.1770.3980.187P2值0.0000.3520.0400.6170.0540.0000.3090.000P3值0.1470.8390.1690.6750.4060.0010.8920.019

注：P1：正常對照組與門診患者組比較；P2：正常對照組與住院患者組比較；P3：門診患者組與住院患者組比較

組別同音異形異義匹配非匹配異音形似異義匹配非匹配異音異形同義匹配非匹配異音異形異義匹配非匹配正常對照組8.8±3.98.5±4.08.6±4.513.2±5.39.6±5.210.9±6.76.8±4.49.5±6.0門診患者組6.8±3.66.6±3.76.9±4.310.9±5.87.0±2.87.2±3.26.1±2.98.8±5.0住院患者組6.5±3.85.7±3.95.5±4.410.6±5.55.2±3.44.8±2.85.5±4.17.9±5.3F值2.7723.5613.1091.7008.00711.3080.8130.552P值0.0690.0340.0510.1900.0010.0000.4470.578P1值0.0730.0870.1970.1580.0260.0070.4960.645P2值0.0310.0110.0150.0890.0000.0000.2070.298P3值0.7610.4260.2690.8160.1160.0080.5850.581

注：P1：正常對照組與門診患者組比較；P2：正常對照組與住院患者組比較；P3：門診患者組與住院患者組比較

3 討論

言語障礙被認為是精神分裂癥的一個指標，精神分裂癥患者在口頭表達和言語理解上有明顯的障礙。研究提示不論是長期住院的精神分裂癥患者還是門診隨訪的精神分裂癥患者與健康成人相比N400的潛伏期與波幅均存在明顯的差異；證實了精神分裂癥患者確實存在言語障礙。

ERPs中的N400被廣泛應用在探測語義障礙中，尤其是探測兩個相關性的語義概念連接是否存在障礙。當將不同于上下文語義的無關詞插入語境時會誘發(fā)N400的發(fā)生。國外的研究多集中在使用英語的情況下誘發(fā)的N400，這對于我國精神分裂癥患者N400的研究并不適合。所以本實驗采用漢語成語末尾字是否匹配，以及匹配的程度作為刺激源來探討N400。Niznikiewicz等[8]發(fā)現(xiàn)健康對照組在語義相關狀態(tài)下N400的振幅要低于語義非相關狀態(tài)，本研究結果與該項結果一致，提示中文成語的語義匹配也能正確評估患者的言語障礙。

精神分裂癥患者引起N400的變化國外研究[9-11]結果并不一致，研究結果不一致的主要原因在于研究中使用的語義啟動范式不統(tǒng)一。此外，研究對象病情嚴重程度、用藥劑量等都影響了研究結果。本研究提示不論是長期住院還是門診的精神分裂癥組N400潛伏期在Cz腦區(qū)明顯延遲于健康成人組。這跟Jackson等[12]研究結果一致。N400潛伏期的延長提示語義傳播速度的減慢，也就是說精神分裂癥患者在自己的語義網(wǎng)絡中搜索正確詞的速度減慢。

Salisbury等[13]發(fā)現(xiàn)不論所呈現(xiàn)的句子是否荒謬，與健康對照組相比，精神分裂癥患者N400的波幅更大。Ryu等[14]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者對于非匹配詞的N400波幅減小。本研究提示精神分裂癥患者N400波幅在異音異形同義的匹配、非匹配指標上明顯偏低，與Ryu的研究結果一致。而之所以出現(xiàn)N400波幅的下降，可能是由于精神分裂癥患者大腦對信息處理能力下降，對語意的非預期性及語意差異的辨別能力差。

關于門診隨訪及長期住院精神分裂癥患者認知功能是否存在差異，國外文獻報道很少，這可能與國外很少有患者長期住院有關。Jackson等[12]研究認為N400波幅的降低及潛伏期延長與精神病癥狀加重、社會功能受損相關，但是該研究是通過跨病種研究得出的結論。國內(nèi)關于門診隨訪及長期住院精神分裂癥患者認知功能的研究[15-16]結論并不一致。本研究排除了疾病嚴重程度、藥物、病程、年齡對認知的影響，所以在入組精神分裂癥患者時有選擇性地挑選了長期住院及門診隨訪的患者。本研究結果提示住院精神分裂癥與門診精神分裂癥患者相比，在異音異形同義非匹配以及異音異形異義非匹配指標上，N400潛伏期明顯延遲，在異音異形同義非匹配指標上，N400波幅明顯降低。而這些差異也進一步提示住院精神分裂癥患者在言語障礙上較門診精神分裂癥患者而言更加明顯。造成這一差異的原因可能與患者長期住院缺乏有效的社會交流溝通、社會功能下降、思維活躍度降低、言語交流減少等因素有關。

綜上所述，精神分裂癥患者N400波幅下降、潛伏期延長，非匹配情況下語義啟動效應差；提示患者存在言語障礙。但N400異常也出現(xiàn)在其他精神病性障礙的患者中，N400異常不能特異性標記精神分裂癥[8]。住院精神分裂癥患者N400表現(xiàn)更差，提示排除疾病嚴重程度、藥物、病程、年齡等因素的影響，長期住院的患者其言語功能更差。本研究病例數(shù)偏少，在評價住院精神分裂癥與門診精神分裂癥患者N400異常時并沒有做認知功能(尤其是言語功能)、社會功能等方面的量表評估，缺乏了認知功能與N400之間關系的數(shù)據(jù)資料等。將在今后的研究中進一步完善。