徐琳 于魯璐 王嵐 宋美 王冉 高媛媛 王學義

酒依賴是以高復飲率為特征的慢性精神障礙。研究顯示，住院治療后的酒依賴患者出院后3個月內復飲率高達58%～66%[1-2]，即使進行強化的心理干預，出院后仍有較高的復飲率[3]。因此，明確復飲的相關因素對降低酒依賴復飲風險具有重要臨床意義。既往研究多從心理社會因素角度探討酒依賴的復飲問題[4-6]，鮮有酒依賴復飲相關生物學預測指標的研究。有研究提出血漿Hcy參與獎賞調控的大腦神經回路多巴胺能神經遞質活性損害，高Hcy水平可能會增加酒依賴患者對酒精的心理渴求[7-8]，但HILLEMACHER等[9]研究認為血漿Hcy水平與渴求心理無明顯相關性。心理渴求和軀體依賴均可導致復飲行為出現(xiàn)。本研究擬采用回顧性研究的方法，探討血漿Hcy水平與男性酒依賴患者復飲行為的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入2017年8月至2019年10月在河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院精神衛(wèi)生中心住院治療的酒依賴患者。入組標準：①符合《國際疾病與相關健康問題統(tǒng)計分類》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）酒精依賴綜合征的診斷標準；②年齡18～65歲；③入院前至少3個月沒有服用葉酸、甲鈷胺和維生素B6及其他影響葉酸代謝活性的藥物。④住院戒酒治療好轉出院的患者。排除標準：①酒精以外的其他精神活性物質依賴者；②伴有心肌梗死、肝腎功能不全或惡性腫瘤等導致血漿Hcy水平升高的軀體疾??；③合并精神分裂癥、雙相障礙、抑郁發(fā)作、焦慮障礙、人格障礙等。本研究通過本院倫理委員會批準 （批準號：2015042）?；颊呒氨O(jiān)護人簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般狀況調查表 從電子病歷系統(tǒng)采集患者入院時（即治療前）的人口學資料及飲酒情況。人口學資料包括年齡、受教育年限、婚姻狀況、職業(yè)、吸煙史、身高、體重等；飲酒情況包括開始飲酒的年齡、酒依賴發(fā)生的年齡、病程、日飲酒量（標準杯）等。

1.2.2 實驗室檢查結果 從電子病歷系統(tǒng)收集患者入院時的相關實驗室檢查資料，包括Hcy水平、葉酸、維生素B12、血生化檢查（總膽紅素、膽固醇、血糖、甘油三酯等）、平均紅細胞壓積（mean hematocrit，MCV）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）等。所有患者均在入院次日清晨采集空腹靜脈血。血漿Hcy水平檢測使用美國貝克曼DXC-800全自動生化分析儀及其自配試劑盒，采用酶聯(lián)免疫法。

1.2.3 治療方案 在治療第1～3天根據(jù)患者戒斷癥狀給予地西泮30～60 mg/d肌肉注射，第4天換為口服地西泮片30～60 mg/d，根據(jù)患者病情逐漸減量，地西泮替代治療時間10～14天。同時給予維生素B1等營養(yǎng)神經治療，以及糾正電解質紊亂、抗感染及營養(yǎng)支持治療。對伴有精神病性癥狀的患者給予小劑量抗精神病藥物治療。

1.2.4 電話隨訪 患者好轉出院后的第3個月進行電話隨訪，同時聯(lián)系患者本人及患者監(jiān)護人，保證隨訪內容更加準確有效。隨訪內容包括是否復飲、復飲的時間、復飲的原因、復飲后具體飲酒情況。復飲定義為出院后至隨訪時任何時點再次飲酒，無論飲酒量多少。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0進行統(tǒng)計分析。年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）等，用 x± s描述，兩組比較用獨立樣本t檢驗。日飲酒量、血漿 Hcy濃度等不服從正態(tài)分布，采用 M（QL，QU）描述，組間性比較采用Mann-Whitney U檢驗。受教育年限、婚姻、職業(yè)等用構成比描述，兩組間比較用檢驗。酒依賴患者復飲的影響因素分別使用單因素、多因素logistic回歸分析。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析Hcy等因素預測復飲的價值。檢驗水準α=0.05，雙側檢驗。

2 結果

共收集并隨訪274例酒依賴患者，排除失訪17例，病歷基本信息不完整23例，最終入組234例，均為男性。隨訪結果顯示，3個月內有135例復飲（復飲組），99例未復飲（未復飲組），復飲率為57.69%。

2.1 一般狀況與實驗室檢查結果 兩組年齡（t=2.678，P=0.008）和受教育年限（=9.044，P=0.011）的差異有統(tǒng)計學意義，BMI、婚姻狀況、職業(yè)等方面均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），見表1。復飲組與未復飲組日飲酒量（Z=-2.427，P=0.015）、血漿Hcy 水平（Z=-4.700，P=0.001）的差異有統(tǒng)計學意義，開始飲酒年齡、成癮時間、葉酸水平等差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表 2。

表2 復飲組與未復飲組飲酒狀況與實驗室檢查結果

2.2 復飲相關因素分析 單因素logistic回歸分析顯示，患者年齡、受教育年限、日飲酒量、Hcy水平與復飲相關（均P＜0.05）。將這些因素納入多因素logistic 回歸，結果顯示，年齡（OR=0.966，P=0.039）、受教育年限（6～12 年，OR=0.262，P=0.012；＞12年，OR=0.133，P=0.002）是男性酒依賴患者復飲的保護因素，日飲酒量（OR=1.065，P=0.018）、血漿Hcy≥15 μumol/L（OR=2.919，P=0.010）是男性酒依賴患者復飲的危險因素。見表3。

表3 復飲影響因素的logistic回歸分析

2.3 血漿Hcy預測酒依賴復飲行為的分析 ROC曲線分析結果示，Hcy預測復飲的曲線下面積（AUC）為 0.681（95%CI：0.623～0.753），Hcy 的 最佳臨界值為21.83 μmol/L，此時靈敏度0.793，特異度0.515。年齡預測復飲的AUC為0.605（95%CI：0.540～0.668）， 取最佳臨界值時靈敏度 0.659，特異度0.535。日飲酒量的AUC為0.621（95%CI：0.555～0.683），取最佳臨界值時靈敏度 0.814，特異度0.404。受教育年限的AUC為 0.504（95%CI：0.438～0.570），取最佳臨界值時靈敏度 0.060，特異度 0.869，見圖 1。

圖1 酒依賴患者血漿Hcy水平、年齡、日飲酒量和受教育年限預測復飲的ROC曲線分析

3 討論

Hcy是一種含硫氨基酸，與酒精濫用呈雙向關系，高Hcy水平與過度酒精使用有關[10]，同時增加酒精相關疾病的風險，如酒依賴戒斷綜合征[11]、腦萎縮[12]等。既往有研究表明血漿Hcy水平升高會增加酒依賴患者對酒精的渴求[7]。也有研究顯示渴求是導致復飲行為的主要因素[13]?？梢娧獫{Hcy水平、渴求感與復飲之間存在潛在的相關性。

本研究結果顯示，血漿Hcy水平較高的酒依賴患者戒酒治療后3個月內復飲的風險更高。提示高Hcy水平可能是酒依賴治療后復飲的危險因素，對復飲行為有一定預測意義，建議對高Hcy水平的酒依賴患者應該給予B族維生素治療，包括葉酸、維生素B12和維生素B6，作為整合治療的輔助部分。

Hcy與酒依賴復飲的調控機制尚不十分明確。有研究表明，其機制可能是Hcy為N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體激動劑，Hcy水平升高可導致谷氨酸能神經遞質傳遞增加[8]。谷氨酸能系統(tǒng)參與控制酒依賴患者對酒精的渴求[8]。Hcy對中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺神經元有細胞毒性作用，影響多巴胺的獎賞效應[7]。長期暴露于高水平Hcy可使參與獎賞系統(tǒng)大腦區(qū)域的多巴胺能神經遞質活性減少，進而破壞酒精引起的獎賞效應，心理欲望難以滿足從而增加對酒精的渴求，發(fā)生復飲行為。

本研究結果顯示，酒依賴患者經戒酒治療康復后3個月復飲率是57.69%，這與既往研究報道58%～66%的復飲率基本一致[1]。酒依賴患者發(fā)生復飲行為受心理、社會、生物等諸多方面影響[1，14]。本研究發(fā)現(xiàn)年齡較高酒依賴患者復飲風險低于年齡較低患者，這與既往的研究結果一致[1]。分析其原因，渴求的獎賞效應是受前額葉皮質和紋狀體中多巴胺和內啡肽釋放影響，由于老化過程的神經退行性變化會導致神經傳遞減少，從而降低了年長者對酒精的渴求[14-15]。并且，由于年輕者較年長者會面對更多的同輩壓力，其復飲的風險明顯高于年長者[16]。本研究結果顯示受教育程度低的患者復飲風險更高，這可能與低文化程度者對酒精的危害認識不足，存在更多不良生活方式，以及面對挫折和壓力采取不良應對方式等有關，因此低文化水平易于增加復飲的風險。本研究發(fā)現(xiàn)復飲組的日飲酒量高于未復飲組，這可能因為高量飲酒患者的耐受性不斷增加，導致心理和軀體依賴難以戒斷而出現(xiàn)復飲。因此，本研究提示對于受教育年限較短、日飲酒量較大的患者需加強健康宣教，并在戒酒出院后加大社區(qū)和家庭管理，減少酒精環(huán)境線索暴露以降低復飲率。

本研究尚存在一定的局限性，如缺乏3個月隨訪時的Hcy水平檢測，以及影響復飲的其他因素量化評估，如情感因素、睡眠情況和心理渴求等。未來研究需進一步探究Hcy動態(tài)變化以及與酒依賴患者復飲相關的生物學機制，為降低酒依賴患者復飲率、建立酒依賴干預措施提供科學的理論依據(jù)。