王艷萍 胡笑月 井淼 湯紅衛(wèi)華穎

過度驚嚇反應(yīng)癥（hyperekplexia）是一種相對罕見的遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，也稱為遺傳性驚嚇?。╤ereditary startle disease）。該病于 1958年首次由 Kirstein和 Silfverskiold[1]報告。1993年第1個遺傳性過度驚跳相關(guān)基因GLRA1被發(fā)現(xiàn)[2]，隨后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了甘氨酸轉(zhuǎn)運蛋白 2（SLC6A5）[3]及甘氨酸受體β亞基因（GLRB）[4]等基因。本病的主要特點為對意外的不能預(yù)期的聽覺、視覺或觸覺刺激產(chǎn)生過度驚嚇反應(yīng)，進而出現(xiàn)短暫的全身僵硬[5]。發(fā)病可從新生兒期開始，表現(xiàn)為肌張力增高、肌肉僵直，嚴(yán)重時可致窒息，年長兒主要表現(xiàn)為驚嚇后反復(fù)摔倒。該病是一種可治療的遺傳性疾病，氯硝西泮療效最佳。截至目前為止，世界范圍內(nèi)已報告200余例，國內(nèi)首例于1995年張蔚等[6]首次報告，至今國內(nèi)期刊報道病例少見。由于臨床醫(yī)生對本病認(rèn)識不足，患兒極易被誤診為癲癇，而難以得到正確的治療。現(xiàn)對我科診斷1例SLC6A5基因?qū)е碌倪^度驚嚇反應(yīng)癥的臨床特征及基因特點進行分析，并對國內(nèi)外文獻進行復(fù)習(xí)，以期早期診斷，早期治療，提高預(yù)后。

1 臨床資料

1.1 發(fā)病情況與體格檢查 患兒，女，1個月19天，因“間斷肢體僵直1個月余，加重1周”于 2019年6月入住我科。該患兒出生第一天起受到外界刺激（聲音著）后出現(xiàn)驚跳、全身僵直，雙眼水平方向擺動，四肢肌張力增高，持續(xù)時間約20～50 s，每天有發(fā)作 1～3次。 體格檢查：體溫 36.2℃，脈搏134次/min，呼吸 38次/min，體質(zhì)量 4.8 Kg，神志清，精神可，呼吸平，頭圍37 cm，心肺腹查體未見異常，脊柱四肢無畸形，活動自如。?？撇轶w：點鼻反射（叩擊患兒鼻尖或上唇）陽性（誘發(fā)出面部肌肉收縮同時伴有身體僵硬的反應(yīng)），其他神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。個人史：患兒為第二胎第二產(chǎn)，足月剖腹產(chǎn)，出生體重3600 g，出生時無窒息、搶救。生后母乳喂養(yǎng)。有一7歲哥哥，其哥哥出生后有類似臨床表現(xiàn)，發(fā)作次數(shù)少及持續(xù)時間短，未予特殊處理，6個月后未再出現(xiàn)相關(guān)臨床表現(xiàn)。其父母、奶奶體健，爺爺有類似臨床表現(xiàn)，現(xiàn)已離世，具體不詳。

1.2 輔助檢查：

1.2.1 實驗室檢查 肝腎功能、乳酸、血氨、血糖正常，血尿代謝篩查未發(fā)現(xiàn)有機酸、氨基酸和脂肪酸代謝障礙。

1.2.2 頭顱MRI未見異常。

1.2.3 視頻腦電圖（video electroencephalogram，VEEG）在監(jiān)測視頻腦電圖中不經(jīng)意受到聲音刺激后監(jiān)測到清醒期二次強直樣發(fā)作，同期腦電圖未見明顯發(fā)作期圖形，為肌電偽差見圖1。

圖1 過度驚嚇反應(yīng)癥患兒視頻腦電圖及肌電圖 A～B清醒及睡眠時均未見異常放電；C～F：聲音刺激后誘發(fā)一次發(fā)作，同期腦電圖及肌電圖均表現(xiàn)為大量高波幅肌電偽差，持續(xù)時間約40余秒。

1.2.4 二代測序基因檢測 入院后為明確過度驚嚇反應(yīng)癥的病因，采集患兒及父母、哥哥外周血3 ml乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝，外送北京康旭醫(yī)學(xué)檢驗所，采用目的基因靶向捕獲二代測序技術(shù)，重點涵蓋過度驚嚇反應(yīng)相關(guān)基因GLRA1、GLRB、ARHGEF9、SLC6A5、GPHN 及癲癇相關(guān)基因包行檢測，發(fā)現(xiàn)SLC6A5基因突變，發(fā)現(xiàn)c.1315C＞T（編碼區(qū)第 1315號核苷酸由 C變?yōu)?T）的雜合核苷酸變異，該變異導(dǎo)致編譯第 439號氨基酸Arg的密碼子變?yōu)榻K止密碼子（p.Arg439Ter）從而使肽鏈合成提前終止，為無義變異；c.1624+1G＞A （編碼區(qū)第1624號核苷酸后內(nèi)含子中第1位核苷酸由G變?yōu)锳）的雜合變異，為剪切變異。該剪切突變?yōu)閲H上未報道的新突變。其父攜帶SLC6A5基因c.1315C＞T的雜合突變，其母親攜帶SLC6A5基因c.1624+1G＞A雜合突變，其哥哥攜帶 SLC6A5基因c.1315C＞T、c.1624+1G＞A雜合突變。SLC6A5基因c.1624+1G＞A的剪切突變?yōu)閲H上尚未報道的新突變?；純杭案绺鏢LC6A5基因的雜合突變均來自父母。見表1、圖2，完善家系調(diào)查，結(jié)果示：其爺爺（I 1）有類似臨床表現(xiàn)，現(xiàn)已離世，奶奶（I 2）體健，父親（II 1）、母親（II 2）各攜帶 SLC6A5 基因的一個突變位點、哥哥（III 1）及先證者（III 2）存在相同的雜合突變位點。如圖4。

表1 過度驚嚇反應(yīng)癥患兒及父母基因測序

圖2 患者家系調(diào)查圖男性患者已去世，■男性患者，●女性患者，□健康男性，○健康女性，先證者。

1.3 治療經(jīng)過與隨訪 患兒確診為過度驚嚇反應(yīng)癥，在臨床工作中易誤診為驚嚇性癲癇，相關(guān)鑒別診斷見表2，予氯硝西泮口服治療，口服劑量為0.125 mg每晚1次（0.03 mg/kg.d），耐受性和依從性好，發(fā)作性癥狀1周內(nèi)完全緩解，目前一直口服小劑量氯硝西泮片中，隨訪9個月未再出現(xiàn)驚跳及全身僵硬癥狀。

表2 過度驚嚇反應(yīng)癥與驚嚇性癲癇的鑒別

2 討論

過度驚嚇反應(yīng)癥是一種相對罕見的遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。1993年發(fā)現(xiàn)第1個遺傳性過度驚跳相關(guān)基因[2]，隨后又有陸續(xù)相關(guān)基因（SLC6A5、GLRB、ARHGEF9、GPHN）[3-4]報告。國外報告了很多家族性病例及散發(fā)病例，國內(nèi)相關(guān)文獻報告的病例較少。至今為止僅有9例GLRA1基因突變確診的病例及3例攜帶GLRB基因突變引起[5-13]，國內(nèi)尚未見SLC6A5相關(guān)基因突變報告。

SLC6A5是引起過度驚嚇反應(yīng)癥次要的致病基因，該基因突變的遺傳方式多呈常染色體隱性遺傳，定位于染色體 11p15.1，大小為 59886 bp，包含18個外顯子，編碼Na+/Cl依賴的甘氨酸轉(zhuǎn)運體。甘氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)一種重要的突觸后抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在脊髓和腦干中，甘氨酸能為中間神經(jīng)元提供反饋性抑制，以調(diào)節(jié)肌張力，控制運動節(jié)律。研究發(fā)現(xiàn)[3，14]，編碼突觸前甘氨酸轉(zhuǎn)運子 2(GlyT2)的基因SLC6A5發(fā)生錯譯、無義及移碼突變，可通過影響甘氨酸和鈉結(jié)合位點，引起GlyT2亞細胞定位缺陷和（或）使甘氨酸攝取減少，從而引起過度驚跳。我們該病例中發(fā)現(xiàn)患兒及其哥哥SLC6A5基因突變，發(fā)現(xiàn)c.1315C＞T雜合無義變異；c.1624+1G＞A的雜合剪切變異。其父攜帶SLC6A5基因c.1315C＞T的雜合突變，其母親攜帶SLC6A5基因c.1624+1G＞A雜合突變。其爺爺有類似臨床表現(xiàn)，但其已離世無法獲取相關(guān)的基因報道。患兒及哥哥SLC6A5基因的雜合突變均來自父母，SLC6A5基因c.1315C＞T雜合無義變異已有文獻報告[15]，已被 HGMD收錄，根據(jù) 2015年ACMG指南評級為致病性突變。SLC6A5基因的c.1624+1G＞A的剪切突變，該變異的基因序列比對參考HGMD Pro、PubMed及ClinVar數(shù)據(jù)庫，為國際上尚未報道的新突變，并根據(jù)ACMG指南符合為可能的致病突變(likely pathogenic)，豐富了過度驚嚇反應(yīng)癥（hyperekplexia）基因突變數(shù)居庫。

過度驚嚇反應(yīng)癥臨床表現(xiàn)為肌張力增高，對觸覺及聲音刺激的過度反應(yīng)，發(fā)育遲緩，甚至出現(xiàn)新生兒期反復(fù)呼吸暫停發(fā)作和猝死。臨床癥狀輕重不一，輕者僅表現(xiàn)為過度的驚嚇反應(yīng)，重者可緊隨出現(xiàn)身體的僵硬、反復(fù)呼吸暫停發(fā)作。部分年長兒可出現(xiàn)驚嚇后摔倒，易導(dǎo)致外傷及骨折，過度的驚嚇反應(yīng)及身體僵硬常在嬰兒期逐漸減輕或消失，但摔倒常可持續(xù)至成年，某些病例的過度驚嚇反應(yīng)也可持續(xù)存在。THOMAS等[16]對96例確診過度驚嚇反應(yīng)癥患兒分析發(fā)現(xiàn)，61例GLRA1基因突變，SLC6A5基因突變24例，GLRB基因突變12例，其主要特征除了強迫癥的特征“僵硬、驚嚇和絆倒”外，呼吸暫停發(fā)作（50例）和發(fā)育遲緩（47例）經(jīng)常被報告。THOMAS還探討了過度驚嚇反應(yīng)癥患者基因型與表現(xiàn)型間的關(guān)系，與GLRA1基因突變者相比，SLC6A5突變的患者更可能出現(xiàn)嬰兒反復(fù)呼吸暫停（P＜0.005），GLRB 和 SLC6A5 突變患者與 GLRA1 基因突變的人相比，更可能有發(fā)育延遲；92%的人GLRB病例報告言語有輕度至重度延遲。MASRI等[17]對12個家庭16例過度驚嚇反應(yīng)癥患兒分析發(fā)現(xiàn)，GLRA1基因突變9例（56.3%），GLRB 基因突變在 4例 （25.0%），SLC6A5基因突變在3例（18.8%）。大多數(shù)患者（13例）最初被誤診為癲癇。所有患者出生后都有過度的驚嚇反應(yīng)。強直性呼吸暫停 15例（93.8%），運動發(fā)育遲緩 7例（43.8%），言語發(fā)育遲緩 4例（25.0%），整體發(fā)育遲緩 1例（6.3%），孤獨癥譜系障礙1例（6.3%）。從 10個學(xué)齡患者中，4個（40.0%）有學(xué)習(xí)困難。所有發(fā)育遲緩或自閉癥患兒MRI正常。此外，本病還可出現(xiàn)先天性髖關(guān)節(jié)脫位、臍疝或腹股溝疝 （可能與持續(xù)腹內(nèi)壓增高有關(guān)）、睡眠期周期性肢體運動等表現(xiàn)[5，18-19]。 有研究報告[20]，SLC6A5 中 8 例攜帶相同跨膜結(jié)構(gòu)域pY705C（c.2114A→G）突變。但臨床表現(xiàn)上表現(xiàn)出顯著的差異。除了典型的過度驚嚇反應(yīng)外，部分人出現(xiàn)呼吸異常、面部畸形、運動發(fā)育遲緩或智力障礙等臨床表現(xiàn)。本組報道的患兒在出生后第一天即出現(xiàn)典型的驚跳反應(yīng)，其哥哥出時有類似臨床表現(xiàn)，癥狀較其妹妹輕，未予任何藥物治療后癥狀改善，提示了即使有相同結(jié)構(gòu)域突變，臨床表現(xiàn)有差異性。點鼻反射是本病較為特征性的體格檢查方法，陽性反應(yīng)可為早期重要診斷之一，且不會引起嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，這在本例中也有體現(xiàn)。本病神經(jīng)影像學(xué)檢查多為正常。腦電圖多為正常，部分發(fā)作間期可出現(xiàn)非特異性異常。聲音刺激或觸覺刺激引起的驚跳或肢體僵直時腦電圖不伴異常放電，符合本例腦電圖特點，可與癲癇作為鑒別。此外，年長兒驚嚇反應(yīng)后出現(xiàn)的摔倒應(yīng)與肌陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作癲癇相鑒別。

氯硝西泮是治療本病最有效的藥物。它是一種γ－氨基丁酸激動劑，作用于甘氨酸門控氯離子通道，加速神經(jīng)細胞的氯離子內(nèi)流，使細胞超極化，從而使神經(jīng)細胞興奮性降低達到治療效果。臨床上需根據(jù)患兒的病情及耐受情況調(diào)整氯硝西泮劑量，范圍為 0.02 mg/（kg.d）到 0.2 mg/（kg.d），本病例予低劑量氯硝西泮用藥一周后患兒臨床癥狀得到有效控制，病情穩(wěn)定后以極低劑量即可維持無明顯驚跳及全身僵硬狀態(tài)。其他抗癲癇藥物也可用于治療本病，如卡馬西平、丙戊酸、吡拉西坦、苯巴比妥、氨己烯酸、氯巴占等，但療效尚未明確[5，11]。

本病預(yù)后一般較好，國內(nèi)外文獻對于該病的研究為病例報告，研究病例并不多，對于該病的治療時間尚無定論。有報告顯示，個別患者雖經(jīng)長期維持治療，但停藥后可復(fù)發(fā)，也有癥狀控制1年后停藥未再復(fù)發(fā)者[18]。除此之外，個別患者雖未經(jīng)藥物治療，隨著年齡增大，其發(fā)作頻率明顯減少或無發(fā)作[5]。結(jié)合該病例患兒哥哥未予藥物治療，其預(yù)后較好，該患兒可維持續(xù)1年后嘗試停藥觀察療效情況。對于治療時間，目前尚無統(tǒng)一定論，需根據(jù)個體情況而定。

綜上所述，過度驚嚇反應(yīng)癥是一種可以治療的遺傳性疾病，其臨床表現(xiàn)多樣，輕重不一，氯硝西泮可顯著改善患兒臨床癥狀，早期發(fā)現(xiàn)，基因診斷、早期治療對改善預(yù)后有積極作用。