田甜　陳艷群　李娟

【摘要】 目的：探討調(diào)節(jié)陰道菌群對宮頸人乳頭瘤病毒（HPV）感染臨床治療效果的影響。方法：選取2019年1-4月于本院就診的114例宮頸HPV感染患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組，每組57例。對照組采用常規(guī)對癥治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上予以乳酸桿菌治療。比較兩組的治療效果、治療3、6個月后HPV轉(zhuǎn)陰率、治療前后陰道分泌物pH值及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：觀察組治療總有效率為87.72%，顯著高于對照組的71.93%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治療3、6個月后的HPV轉(zhuǎn)陰率均高于對照組治療3、6個月后的HPV轉(zhuǎn)陰率，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組陰道分泌物pH值均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率為5.26%，低于對照組的14.04%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：使用乳酸桿菌調(diào)節(jié)陰道菌群治療宮頸HPV感染療效確切，能顯著提高HPV轉(zhuǎn)陰率，有利于陰道微生態(tài)恢復(fù)。

【關(guān)鍵詞】 宮頸人乳頭瘤病毒感染 乳酸桿菌 陰道菌群

Influences of Regulating Vaginal Flora on Clinical Curative Effect of Cervical HPV Infection/TIAN Tian， CHEN Yanqun， LI Juan. //Medical Innovation of China， 2020， 17（10）： -140

[Abstract] Objective： To investigate the influences of regulating vaginal flora on the clinical treatment of cervical human papillomavirus （HPV） infection. Method： A total of 114 patients with cervical HPV infection who visited our hospital from January to April 2019 were selected. According to the random number table method， they were divided into control group and observation group， 57 cases in each group. The control group received conventional symptomatic treatment， the observation group was treated with lactobacillus on the basis of the control group. The two groups were compared in terms of treatment effect， the negative rate of HPV after 3 and 6 months of treatment， the pH value of vaginal secretions before and after treatment， and the incidence of adverse reactions. Result： The total effective rate of the observation group was 87.72%， significantly higher than 71.93% in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The negative rate of HPV in the observation group after 3 and 6 months of treatment were higher than those of the control group after 3 and 6 months of treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the pH of vaginal secretions in both groups were lower than those of before treatment， and the observation group was lower than the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was 5.26%， lower than 14.04% of the control group， the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Using lactobacilli to regulate the vaginal flora in the treatment of cervical HPV infection has a definite effect， which can significantly improve the negative rate of HPV， and is conducive to the recovery of vaginal microecology.

[Key words] Cervical human papillomavirus infection Lactobacillus Vaginal flora

First-authors address： Central Hospital in Southeast of Dongguan， Dongguan 523710， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.10.034

宮頸癌是一種臨床常見的婦科惡性腫瘤，多發(fā)于30～55歲，其發(fā)病率在我國女性惡性腫瘤中僅次于乳腺癌[1]，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，近年來我國每年宮頸癌新發(fā)病例約有13萬，占世界宮頸癌新發(fā)現(xiàn)總病例數(shù)的28%，并呈逐年上升的趨勢[2]。目前，醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為高危型人乳頭瘤病毒（Human papillomavirus， HPV）持續(xù)感染是其主要致病因素[3]，但臨床尚無針對HPV的特效藥，只能采用常規(guī)抗病毒藥物進(jìn)行對癥治療，但治療效果有限[4]。據(jù)國外大量研究報道，HPV的傳播以性傳播為主，其持續(xù)傳播可能與陰道以乳酸桿菌減少為主的菌群失調(diào)有密切關(guān)系[5-6]，同時還有研究證實乳酸桿菌對于抗宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)瘤變（Cervical Intraepithelial Neoplasia， CIN）具有一定作用[7]。基于此，本研究旨在通過探討調(diào)節(jié)陰道菌群對宮頸HPV感染臨床治療效果的影響，為臨床治療提供指導(dǎo)與依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1-4月于本院就診的114例宮頸HPV感染患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）通過陰道鏡確診為宮頸疾病，HPV檢測為陽性[8];（2）年齡18～40周歲;（3）患者有過性生活史且性伴侶≥

2個;（4）CIN為Ⅰ級;（5）宮頸炎指標(biāo)評分≥2分;（6）意識清晰，擁有一定的理解和認(rèn)知能力。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）淋病、念珠菌性陰道炎、滴蟲性陰道炎等急性生殖道感染;（2）入組前已確診為宮頸癌或有子宮手術(shù)史;（3）心、肝、腎等重要臟器功能障礙或損傷;（4）高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)性疾病以及過敏體質(zhì);（5）癲癇病史或精神狀態(tài)異常;（6）哺乳期以及妊娠期或計劃6個月內(nèi)妊娠。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組，每組57例。對照組采用常規(guī)對癥治療，觀察組在給予對癥治療后予以乳酸桿菌治療?；颊咧獣员狙芯坎⒆栽负炇鹬橥鈺芯拷?jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 （1）對照組采用常規(guī)抗病毒藥物進(jìn)行對癥治療，睡前給予患者重組人干擾素α2b栓（生產(chǎn)廠家：長春生物制品研究所有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20100006，規(guī)格：50萬IU/枚）置于陰道后穹隆接近宮頸口處，隔日1次，1枚/次，9枚為1個療程，連續(xù)治療3個療程。（2）觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予陰道用乳桿菌活菌膠囊（生產(chǎn)廠家：內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20030005，規(guī)格：0.25 g/粒）治療，常規(guī)清潔外陰后，戴上一次性指套，將本品置入陰道深處，1粒/次，1次/d，10 d為1個療程，連續(xù)治療6個療程。（3）所有患者在用藥期間應(yīng)禁止性生活，原則上不再給予相同藥物進(jìn)行治療，如出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者及時停止用藥并立即就醫(yī)。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組患者的治療效果。治療結(jié)束后對兩組患者進(jìn)行HPV分型檢測，將治療效果分為治愈、顯效、有效和無效四個等級。其中高危型HPV全部轉(zhuǎn)換為陰性，copies值<5.00E+02為治愈;高危型HPV未轉(zhuǎn)陰，copies值下降80%以上為顯效;高危型HPV未轉(zhuǎn)陰，copies值下降30%～80%有效;高危型HPV未轉(zhuǎn)陰，同時copies值下降<30%或者升高為無效，總有效=治愈+顯效+有效。（2）比較兩組治療3、6個月后HPV轉(zhuǎn)陰率。分別于治療3個月后和6個月后復(fù)查，均由同一名婦科主治以上職稱的醫(yī)師使用宮頸取樣器在宮頸口鱗柱交界處沿順時針旋轉(zhuǎn)取出足量的宮頸脫落細(xì)胞置于無菌管中立即送檢，采用NAI4100核酸分子快速雜交儀和HPV核酸擴(kuò)增分型檢測試劑盒進(jìn)行檢測HPV感染情況，統(tǒng)計兩組患者的HPV轉(zhuǎn)陰率。（3）比較兩組治療前后陰道微生態(tài)恢復(fù)情況。在治療前后根據(jù)陰道分泌物酸堿度（pondus hydrogenii， pH）值比較兩組患者陰道菌群恢復(fù)情況，其中陰道分泌物pH值越高，說明細(xì)菌感染程度越深[9]。（4）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。治療結(jié)束后復(fù)查時統(tǒng)計兩組患者的不良反應(yīng)，主要包括尿頻、陰道瘙癢、陰道灼痛感以及陰道充血。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組年齡22～39歲，平均（30.83±5.25）歲;體質(zhì)量指數(shù)17～26 kg/m2，平均（21.89±2.81）kg/m2;檢出高危型HPV16型26例，18型2例，31型4例，33型3例，45型9例，52型4例，58型9例。觀察組年齡24～37歲，平均（30.72±5.06）歲;體質(zhì)量指數(shù)18～27 kg/m2，平均（21.91±2.75）kg/m2;檢出高危型HPV16型22例，18型3例，31型5例，33型5例，45型10例，52型5例，58型7例。兩組患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)以及高危型HPV分型比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。具有可比性。

2.2 兩組的治療效果比較 觀察組治療總有效率為87.72%，顯著高于對照組的71.93%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=4.412，P=0.036），見表1。

2.3 兩組治療3、6個月后HPV轉(zhuǎn)陰率比較 觀察組治療3個月后的HPV轉(zhuǎn)陰率為35.09%，高于對照組的14.03%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=6.817，P=0.009）。觀察組治療6個月后的HPV轉(zhuǎn)陰率為92.98%，高于對照組的77.19%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=5.600，P=0.018），見表2。

2.4 兩組治療前后陰道分泌物pH值比較 治療前，兩組陰道分泌物pH值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組陰道分泌物pH值均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率為5.26%，低于對照組的14.04%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=2.515，P=0.113），見表4。

3 討論

宮頸HPV感染是導(dǎo)致宮頸癌致病的主要危險因素[10]，90%以上的宮頸癌患者有不同程度的高危型HPV感染[11]，我國常見的高危型HPV包括16、18、31、33、45、52、58型等分型[12]。據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization， WHO）統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，目前HPV感染已經(jīng)是世界上第一大傳染疾病，有10%～15%的35歲以上婦女伴有持續(xù)感染情況并在兩年內(nèi)發(fā)展成為宮頸重度損傷，約1/3的宮頸重度損傷患者最終會發(fā)展成為宮頸癌[13]。由于高危型HPV感染的臨床表現(xiàn)無特異性，傳染性高[14]，目前臨床上針對其診斷以及防治均無較為有效的措施，僅能單純給予重組人干擾素α-2b栓等藥物進(jìn)行常規(guī)抗病毒治療，但對于部分患者的效果不佳[15]。隨著現(xiàn)代細(xì)胞生物學(xué)的不斷進(jìn)步與發(fā)展，目前已經(jīng)能從健康成年女性陰道分泌物中分離出50多種不同的微生物，而其中50%～80%為乳酸桿菌[16]。既往研究發(fā)現(xiàn)，乳酸桿菌可以將陰道鱗狀上皮細(xì)胞內(nèi)的糖原分解為乳酸，使陰道維持在弱酸性環(huán)境之中，對于大部分致病菌以及寄生菌的定植及繁殖產(chǎn)生抑制作用[17-18]，據(jù)秦勤等[19]研究發(fā)現(xiàn)，宮頸高危型HPV感染患者均存在不同程度陰道微生態(tài)失調(diào)或異常，對陰道菌群予以適量調(diào)節(jié)能夠有效清除相關(guān)致病菌，改善陰道微生態(tài)。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者經(jīng)過治療后，觀察組治療總有效率為87.72%，顯著高于對照組的71.93%%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治療3個月后的HPV轉(zhuǎn)陰率為35.09%，高于對照組的14.03%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治療6個月后的HPV轉(zhuǎn)陰率為92.98%，高于對照組的77.19%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組陰道分泌物pH值均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。這是由于陰道用乳桿菌活菌膠囊放置于陰道深處后一旦遇到體液能立即發(fā)生熔化，約15 min內(nèi)可以全部崩解，不僅能夠和陰道以及宮頸各側(cè)壁的感染灶進(jìn)行充分接觸，同時乳酸桿菌能夠大量產(chǎn)生乳酸和過氧化氫，有效降低陰道的pH值，使其保持在pH值為3.8～4.5的弱酸環(huán)境之中，與陰道上皮細(xì)胞互相黏附，從而達(dá)到抑制HPV病毒和相關(guān)致病菌定植及繁殖的目的，因而有利于患者的病情轉(zhuǎn)歸，治療效果更佳，據(jù)黃文娟[20]研究發(fā)現(xiàn)，乳桿菌活菌膠囊能夠有效提高HPV清除率，本研究結(jié)果一致。兩組患者經(jīng)過治療后，觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率為5.26%，低于對照組的14.04%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），說明使用乳酸桿菌進(jìn)行調(diào)節(jié)陰道菌群安全可靠。

綜上所述，宮頸HPV感染使用乳酸桿菌進(jìn)行調(diào)節(jié)陰道菌群，能夠顯著提升治療效果，提升HPV轉(zhuǎn)陰率，促進(jìn)陰道微生態(tài)恢復(fù)，為臨床提供了一條新思路，值得推廣。鑒于本研究的納入樣本較少，可能對研究結(jié)果造成一定的偏倚，擬在下一步研究中擴(kuò)大研究對象，進(jìn)行多中心、大范圍的研究以提高研究結(jié)果的客觀性。

參考文獻(xiàn)

[1]鄭文龍，張輝，王德征，等.天津市1999-2015年宮頸癌死亡率和過早死亡損失壽命年變化趨勢分析[J].中華流行病學(xué)雜志，2019，40（1）：64-69.

[2]劉萍.中國大陸13年宮頸癌臨床流行病學(xué)大數(shù)據(jù)評價[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2018，34（1）：41-45.

[3]郭玉，林麗紅，高雁榮.高危HPV感染與宮頸癌和癌前病變相關(guān)性研究[J].中華腫瘤防治雜志，2018，25（3）：156-158.

[4]胡利丹，盧雪映，胡月南，等.宮頸病變患者HPV感染的流行病學(xué)調(diào)查及危險因素分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2017，27（22）：5212-5215.

[5] Palma E，Recine N，Domenici L，et al.Long-term Lactobacillus rhamnosus BMX 54 application to restore a balanced vaginal ecosystem： a promising solution against HPV-infection[J].BMC Infect Dis，2018，18（1）.

[6] Motevaseli E，Azam R，Akrami S M，et al.The Effect of Lactobacillus crispatus and LactobacillusrhamnosusCulture Supernatants on Expressionof Autophagy Genes and HPV E6 and E7Oncogenes in The HeLa Cell Line[J].Cell Journal，2016，17（4）：601-607.

[7]張雪芳，何鑫，黃文陽，等.中國女性宮頸高危型HPV感染與陰道微生態(tài)關(guān)系的Meta分析[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2018，39（6）：841-848.

[8]耿建祥，黃華藝，劉建華，等.HPV感染疾病相關(guān)問題專家共識（2017）[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報，2017，30（12）：1238-1241.

[9]董麗花，徐永萍，范明華.膦甲酸鈉聯(lián)合重組人干擾素α2b治療宮頸HPV持續(xù)感染的療效觀察[J].中國藥房，2017，28（2）：233-236.