劉敏 徐濤 陳淼

摘要：目的 基于數(shù)據(jù)挖掘探討中醫(yī)藥治療妊娠期肝內膽汁淤積癥的用藥規(guī)律。方法 通過檢索PubMed、CBM、CNKI、WanFang Data、VIP近11年的相關文獻，采用聚類分析、關聯(lián)分析等數(shù)據(jù)挖掘技術探析核心藥物、藥對及組方規(guī)律。結果 在納入的134篇文獻中，包括18類、125味中藥，以清熱藥、補虛藥和利濕藥為主，占總藥味的72.6%;高頻藥物前五位為茵陳、黃芩、梔子、白術、大黃;高頻藥物經(jīng)聚類分析聚成4類。經(jīng)關聯(lián)規(guī)則分析，得到二藥關聯(lián)規(guī)則15條，三藥關聯(lián)規(guī)則24條，四藥關聯(lián)規(guī)則12條，為利濕藥、清熱藥與補虛藥之間的不同組合，得到核心藥物組合為茵陳、白術、黃芩、梔子、大黃。結論 中醫(yī)藥治療妊娠期肝內膽汁淤積癥重視將健脾益胃以扶正，清熱利濕，兼以活血化瘀、疏風燥濕止癢以祛邪相結合的治療思路。

關鍵詞：中醫(yī)藥;妊娠;肝內膽汁淤積癥;用藥規(guī)律;數(shù)據(jù)挖掘

中圖分類號：R256.4 ? 文獻標志碼：A ? 文章編號：1007-2349（2020）02-0025-05

妊娠期肝內膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一種特發(fā)于妊娠中晚期的妊娠期并發(fā)癥，臨床癥狀以皮膚瘙癢，生化上以肝內膽汁淤積血液學指標異常為主[1]。ICP在全球的發(fā)病率為0.2%～25%，在我國其發(fā)病率為2.3%～6.0%，前次妊娠有ICP史，再次妊娠其ICP復發(fā)率在40%～60%[2]。ICP對孕婦是種良性疾病，其癥狀及生化異常在分娩后迅速消失，但對圍產(chǎn)兒可產(chǎn)生嚴重后果，如可導致早產(chǎn)、胎糞污染、新生兒窒息、圍產(chǎn)兒死亡、新生兒神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥等，當前西醫(yī)治療對改善孕婦的臨床癥狀、生化指標等有較好的效果，但停藥后癥狀和生化指標會有反復，且其對圍生兒的預后效果仍需進一步研究[3]。如何有效改善妊娠期肝內膽汁淤積，減少胎兒早產(chǎn)、窒息、死亡等發(fā)生是臨床工作中所面臨的嚴峻問題。中醫(yī)學中并無ICP的病名，其臨床表現(xiàn)散見于“妊娠黃疸”、“妊娠身癢”“胎毒”等疾病中，且大量文獻證實，以整體觀念和辨證論治的中醫(yī)學在ICP治療上對改善肝功能、減輕癥狀、減少胎兒早產(chǎn)、窒息等具有明顯優(yōu)勢。

目前ICP的中醫(yī)研究文獻大部分以臨床對照研究、專家經(jīng)驗、個案報道等形式展現(xiàn)，缺乏對此疾病的處方用藥的深度分析和數(shù)據(jù)挖掘研究。為此，本研究通過對近11年來國內外有關中醫(yī)藥治療ICP的臨床研究文獻進行數(shù)據(jù)挖掘分析，以期總結中醫(yī)藥治療妊娠期肝內膽汁瘀積的用藥規(guī)律，為今后妊娠期肝內膽汁淤積臨床用藥及指南制定提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入、排除標準

1.1.1 納入標準 ①所有明確診斷為妊娠期肝內膽汁淤積的患者，診斷符合公認的診斷標準;②關于妊娠期肝內膽汁淤積癥中醫(yī)臨床研究的文獻;治療方法以中藥或中西醫(yī)治療為主;③文獻涉及的中藥復方及中成藥需有完整的藥物組成及劑量;④專家經(jīng)驗介紹、理論探討等含有方劑對妊娠期肝內膽汁淤積癥進行治療或論述的文獻。

1.1.2 排除標準 ①疾病診斷不明確的處方;②綜述性、系統(tǒng)評價或meta分析類文獻、動物實驗類文獻;③由肝炎病毒、EB病毒、巨細胞病毒等感染導致的妊娠期肝內膽汁淤積癥;④對一稿多投或同一研究從不同角度發(fā)表多篇文章者，只取其中資料最完整的1篇進行分析;⑤重復發(fā)表的文獻，僅保留發(fā)表年限最近的1篇，各數(shù)據(jù)庫中相同的文獻僅保留 1 篇。

1.2 文獻檢索方法 以“妊娠;肝內膽汁淤積;黃疸;皮膚瘙癢;身癢;中藥;中西醫(yī);中醫(yī)”作為關鍵詞、主題詞或標題檢索以下數(shù)據(jù)庫：中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺（Wanfang Data）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）。以“Chinese drugs、Chinese herbal、Chinese medicine、intrahepatic cholestasis of pregnancy”為主題詞檢索美國國立醫(yī)學圖書館（PubMed）收集有關妊娠期肝內膽汁淤積癥的中醫(yī)治療文獻。檢索時間范圍為 2008年1月1日-2018年12月31日。

1.3 數(shù)據(jù)的錄入 將符合納入標準的文獻信息導入EndNoteX8軟件，刪除重復文獻。應用Excel 2007版軟件建立中醫(yī)藥治療妊娠期肝內膽汁淤積癥方藥數(shù)據(jù)庫。由2位研究者分別獨立地將所納入研究文獻的名稱、作者信息、處方用藥等相關數(shù)據(jù)錄入。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范 確定藥名首選 《中華人民共和國藥典》（2015版）[4]、以高等醫(yī)藥院校教材《臨床中藥學》[5]的內容為輔對藥物名稱及藥物功效類別進行規(guī)范。

1.5 藥物頻數(shù)、頻率統(tǒng)計及聚類分析 采用IBM SPSS Statistics 25.00統(tǒng)計軟件對具體藥物的使用頻率、藥物功效類別進行頻數(shù)統(tǒng)計分析，得到高頻藥物及功效類別;然后對高頻藥物進行聚類分析，采用系統(tǒng)聚類，以Pearson相關性為測量標準，按照組間聚類的方法進行聚類，探尋藥物組合規(guī)律。

1.6 藥物的關聯(lián)規(guī)則分析 采用IBM SPSS Modeler 18.0統(tǒng)計軟件對藥物進行關聯(lián)規(guī)則分析，以Apriori算法挖掘藥對、藥組配伍規(guī)律，在高支持度下探尋最核心藥物組合，在低支持度下探尋藥物之間的關聯(lián)規(guī)則，并將高頻藥物之間的關聯(lián)性進行網(wǎng)絡化展示。

2 結果

2.1 文獻納入及一般情況 共檢索到148篇文獻，將引文信息導入EndNoteX8軟件，剔除重復文獻4篇;按照文獻納入、排除標準，篩選出不符合標準的文獻10篇，最終入選文獻共134篇。其中中藥復方共134首，包括18類，125味中藥，共計1337藥次。

2.2 藥物功效分類情況分析 納入研究的125味藥物按功效可分為18類，按頻數(shù)降序排列，前14類及各類中藥使用率前5位中藥如表2情況所示。

2.3 高頻藥物使用情況分析 納入研究的125味藥物中使用頻數(shù)≥11次的藥物共30味，按頻數(shù)值降序依次為：茵陳、黃芩、梔子、白術、大黃、茯苓、甘草、柴胡、當歸、黃柏、金錢草、白芍、澤瀉、丹參、黃芪、黨參、生地黃、郁金、牡丹皮、地膚子、枳殼、白鮮皮、蟬蛻、續(xù)斷、防風、桑寄生、山藥、陳皮、杜仲、熟地黃，具體藥物及使用情況見表2。

2.4 聚類分析結果 采用IBM SPSS Modeler 18.0統(tǒng)計軟件對使用頻數(shù)≥11次的30味藥物進行聚類分析，采用系統(tǒng)聚類，以Pearson相關性為測量標準，按照組間聚類的方法將其聚為2-8類，結合中醫(yī)理論認為聚為4類較合適。這4類分別為：聚一類：黃芩、茵陳、白術、黃柏、茯苓、甘草、陳皮、黨參、山藥、寄生、黃芪;聚二類：枳殼、大黃;聚三類：地膚子、梔子、郁金、柴胡、白芍、當歸、蟬蛻、丹參、白鮮皮、生地黃、金錢草;聚四類：杜仲、續(xù)斷、熟地黃、澤瀉、防風、牡丹皮。藥物聚類情況如圖1所示。

2.5 藥物關聯(lián)規(guī)則情況

2.5.1 核心藥物組合關聯(lián) 設定最小支持度（Minimum support）為0.7，置信度（Minimum metric）為0.9，篩選后可得到最核心藥物組合為茵陳、黃芩（confidence=97.938%）;放寬篩選條件為最小支持度（Minimum support）為0.5，置信度（Minimum metric）為0.9，篩選后可得到核心藥物組合為茵陳、白術、黃芩、梔子、大黃（confidence>96.739%）。

2.5.2 藥物關聯(lián)規(guī)則 設定最小支持度（Minimum support）為0.2，最小置信度（Minimum metric）為0.8，可得到常見藥對、藥組情況，關聯(lián)規(guī)則表示為“前項→后項”，按置信度降序排列，如下表3、表4、表5所示。

2.5.3 藥物關聯(lián)網(wǎng)絡 藥物關聯(lián)網(wǎng)絡圖可將在一定支持度下所體現(xiàn)的用藥模式中所包含的中藥藥物之間的關聯(lián)性進行網(wǎng)絡化展示。采用IBM SPSS Modeler 18.0統(tǒng)計軟件將其中使用頻數(shù)≥11次的30味藥物之間的關聯(lián)性進行網(wǎng)絡化展示，設置強鏈接與弱鏈接，通過粗線、細線和虛線表示藥物之間鏈接的強弱程度，如圖2?？梢娨痍?、黃芩、梔子、大黃、白術、甘草、茯苓之間的關系最為密切。

3 討論

妊娠期肝內膽汁瘀積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）為西醫(yī)病名，中醫(yī)學中并無此病名，其臨床表現(xiàn)散見于“妊娠黃疸”、“妊娠身癢”等疾病中。多數(shù)醫(yī)家認為此病為本虛標實之癥[5-7]。因婦人之稟賦，“有余于氣，不足于血，以其數(shù)脫血也”[8]，且孕后陰血下聚養(yǎng)胎，血亦虛，肝失血養(yǎng)，失于疏泄，氣機失暢，血行受阻，停而成瘀;或孕后飲食失節(jié)，損傷脾胃;或素體脾虛，孕期沖任氣盛，氣機失調，情緒不定，則土虛木乘，脾虛失于運化，水濕停滯，最終濕、熱、瘀、虛互結，發(fā)為皮膚瘙癢、黃疸?！吨T病源候論》[9]提及“風瘙癢者，是體虛受風，風入腠理，與血氣相搏……故但瘙癢也”。且《女科秘方》[10]亦云：“婦人胎產(chǎn)遍身生瘡，此癥乃因內受風熱之故”?？梢奍CP以濕、熱、瘀、風為標，血虛為本。其病位在肝膽，與脾胃有關。

治療ICP的中藥有125味，其中清熱藥、補虛藥、利濕藥明顯高于其他類別藥物，是醫(yī)家治療ICP最主要藥物種類，由此可見醫(yī)家認為濕、虛、熱為最主要的致病因素。其中補虛藥使用僅次于清熱藥，主要藥物為白術、甘草、當歸、白芍、黃芪，多為益氣補血之品，主歸脾胃經(jīng)，可見醫(yī)家認為此病以脾胃虛弱，氣血生化不足為本虛。因脾胃為氣血生化之源，后天之本，腹為足太陰脾所主之地，土氣統(tǒng)之，胎在腹中，土氣載之。故治療此病時重視健脾益胃，正如《四圣心源》[11]云“胎妊者，土氣所長養(yǎng)也……土者，所以滋生氣血，培養(yǎng)胎妊之本也……故養(yǎng)胎之要，首在培土?！?解表藥、瀉下藥、活血化瘀藥的使用頻數(shù)靠前，提示瘀、風為此病常見病理因素，常夾雜出現(xiàn)。

采用系統(tǒng)聚類的方法，將使用頻數(shù)≥11次的30味高頻藥物進行聚類分析可聚為4類，聚一類為清熱藥，補虛藥，利濕藥，行氣藥，祛風濕藥之間的配伍，其中黃芩、茵陳、黃柏清熱利濕，白術、茯苓、甘草、黨參、山藥、黃芪健脾運胃，輔以陳皮，又稱橘皮，可助脾化濕，使補脾而不滯脾，李東垣曰：“夫人以脾胃為主，而治病以調氣為先，如欲調氣健脾者，橘皮之功居其首焉”。而桑寄生祛風濕，補肝腎，安胎，祛濕兼扶正;聚二類為枳殼、大黃。枳殼，歸脾胃經(jīng)，理氣以行脾滯，與補虛藥相伍，補而不滯。大黃，調暢氣機，且其常與茵陳配伍使用，“為協(xié)調茵陳之清熱利尿而用”。聚三類、聚四類藥物為利濕藥，清熱藥，補虛藥，活血化瘀藥，解表藥之間的配伍。眾多醫(yī)家也認識到此發(fā)病涉及血分，正如《諸病源候論》[12]指出“血淤在內，則時時體熱而發(fā)黃”，且ICP病理檢查示毛細膽管膽汁淤積及膽栓形成，膽汁排泄受阻，膽汁酸進入外周血循環(huán)，導致胎盤滋養(yǎng)細胞腫脹、絨毛基質水腫、絨毛間腔縮小，從而導致胎盤血流灌注不足，而牡丹皮“涼血不留瘀、活血而不妄行”;丹參祛瘀生新，活血不傷正，故前人有“一味丹參，功同四物”之說，現(xiàn)代藥理發(fā)現(xiàn)其可改善肝臟微循環(huán)，促進膽汁攝取、結合及排泄，改善胎盤微循環(huán)，增加胎兒營養(yǎng)供應，促進胎兒生長等作用[13];郁金，與茵陳、梔子等配伍，取利膽退黃之用。少佐活血化瘀藥，“有故無殞，亦無殞也”;因“風勝則癢”，且此病乃“內受風熱”之故，故用地膚子、白鮮皮、蟬蛻、防風疏風解表，利濕止癢。

通過關聯(lián)規(guī)則分析，設最小支持度為0.2，最小置信度為0.8，得到的二藥、三藥、四藥關聯(lián)規(guī)則，大多為利濕藥、清熱藥、與補虛藥中補氣藥之間的不同組合，如：黃芩→茵陳，梔子+黃芩→茵陳，白術+黃芩→茵陳等，正是與ICP“濕”、“熱”、“虛”的病機相符。并在高支持度下得到最核心藥物組合為茵陳、白術、黃芩、梔子、大黃，構成了治療ICP的基本方藥。

綜上所述，近年來中醫(yī)藥治療ICP強調本虛標實的本質，重視將健脾益胃以扶正，清熱利濕，兼以活血化瘀、疏風燥濕止癢以祛邪相結合的治療思路。

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（收稿日期：2019-09-09）