張小偉， 盧麗君， 楊 珍， 李新明， 鄧幼清， 吳華東

線粒體腦肌病(mitochondrial encephalomyopathy,ME)是由于線粒體DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)或核DNA(nucleus DNA，nDNA)缺陷導(dǎo)致的線粒體結(jié)構(gòu)和功能障礙，使ATP生成不足而引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉疾病。線粒體遺傳病是近40多年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一個(gè)新疾病體系，該組疾病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，確診率不高，容易誤診，現(xiàn)報(bào)道1例臨床罕見(jiàn)的特殊類型的線粒體腦肌病-線粒體神經(jīng)胃腸型腦肌病，并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，以提高診斷準(zhǔn)確率，減少誤診。

1 病例資料

患者，男性，33歲，農(nóng)民，因上瞼下垂、全身乏力5 y余，加重1 y半入我院神經(jīng)內(nèi)科。患者緣于5 y前無(wú)明顯誘因開(kāi)始出現(xiàn)上瞼下垂、全身乏力，易疲勞，能獨(dú)立行走，能上樓梯，伴有記憶力減退，近記憶力差為主，無(wú)意識(shí)障礙、頭痛、頭暈；無(wú)惡心、嘔吐；無(wú)胸悶、胸痛；無(wú)肢體麻木、無(wú)明顯肌肉萎縮等不適，未予重視。近1 y半感上述癥狀加重，尚能平穩(wěn)行走，能上樓梯，但行走較前遲緩，且反應(yīng)遲鈍，有腹瀉，約6次/d，多則每天10余次，有時(shí)解黃色水樣便，體重下降約10 Kg，無(wú)肢體抽搐、肌肉疼痛，無(wú)小便障礙等，曾于半年前在當(dāng)?shù)乜h人民醫(yī)院診治，診斷為“胃腸功能紊亂”，后感癥狀持續(xù)存在，且漸加重，活動(dòng)后明顯。既往3歲時(shí)曾有白喉病史，治療后好轉(zhuǎn)。5歲～8歲發(fā)熱時(shí)有抽搐病史，抽搐時(shí)有眼球上翻、牙關(guān)緊閉，持續(xù)5～6 min后可自行緩解，1 y發(fā)作1～2次。否認(rèn)藥物及毒物嗜好史。否認(rèn)有遺傳病家族史，家族成員無(wú)類似癥狀。入院查體：體型呈無(wú)力型(見(jiàn)圖1)，營(yíng)養(yǎng)不良，心肺腹未見(jiàn)明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清，構(gòu)音欠清，右利手，記憶力、計(jì)算力、理解力減退，雙眼瞼下垂，兩側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3.5 mm，對(duì)光反射靈敏，雙眼球上下左右運(yùn)動(dòng)均受限(水平運(yùn)動(dòng)受限明顯)，無(wú)眼球震顫，兩側(cè)額紋對(duì)稱，雙側(cè)鼻唇溝等深，口角無(wú)歪斜；雙耳聽(tīng)力粗測(cè)正常，兩側(cè)軟腭上抬可，咽反射存在，洼田飲水試驗(yàn)正常，伸舌居中，四肢肌力5-級(jí)，雙側(cè)肢體肌張力正常；雙側(cè)指鼻試驗(yàn)及跟膝脛試驗(yàn)笨拙，閉目難立征正常；感覺(jué)檢查正常；四肢腱反射對(duì)稱減弱，病理征未引出；腦膜刺激征陰性。疲勞試驗(yàn)陽(yáng)性。輔助檢查：血常規(guī)、尿液分析、大便分析+潛血、凝血功能、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶MB、電解質(zhì)、肝腎功能、血糖、糖化血紅蛋白、甲五聯(lián)、梅毒螺旋體抗體、人類免疫缺陷病毒抗體均正常。腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)(男):細(xì)胞角蛋白19片段測(cè)定:4.56 ng/ml(0.1～3.3 ng/ml)，余指標(biāo)正常。血脂:載脂蛋白A1:198.5 mg/dl(107～177 mg/dl)、載脂蛋白B:43.7 mg/dl(60～138 mg/dl)、甘油三酯:0.52 mmol/L(0.56～1.70 mmol/L)，余指標(biāo)正常。大便培養(yǎng)+真菌培養(yǎng):未見(jiàn)明顯異常。靜息狀態(tài)血乳酸3.2 mmol/L、平路步行5 min后血乳酸4.3 mmol/L、上下樓5 min后血乳酸5.0 mmol/L(0.7～2.1 mmol/L)。頭部MRI平掃未見(jiàn)明顯異常(見(jiàn)圖2)。頭部磁共振波譜(MRS)：未見(jiàn)明顯異常乳酸(Lac)峰(見(jiàn)圖3)。肌電圖:廣泛神經(jīng)源性損害。重復(fù)電刺激：斜方肌高頻刺激見(jiàn)遞減現(xiàn)象，眼輪匝肌、小指展肌刺激未見(jiàn)遞減現(xiàn)象。腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位：雙側(cè)聽(tīng)覺(jué)通路傳導(dǎo)正常。眼底照相：雙眼底未見(jiàn)明顯異常。動(dòng)態(tài)腦電圖：異常腦電圖(雙側(cè)前額部癇樣放電)。日常生活能力量表測(cè)定：功能有一定程度的下降。簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表測(cè)定：有癡呆表現(xiàn)。長(zhǎng)谷川癡呆量表測(cè)定：可能有癡呆。心電圖：竇性心律，偶發(fā)房早。肌肉(左肱二頭肌)活檢：HE染色見(jiàn)肌纖維大小輕度不等，可見(jiàn)較多小圓纖維和角形纖維，輕度核內(nèi)移、肌分裂，并可見(jiàn)散在空泡肌纖維，空泡較大，分布于肌纖維膜下，未見(jiàn)鑲邊空泡(RV)，未見(jiàn)明顯壞死及再生纖維，未見(jiàn)明顯炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，肌內(nèi)衣、肌束衣輕度增生(見(jiàn)圖4～圖6)；Gomori染色見(jiàn)大量不整紅邊纖維(RRF)(見(jiàn)圖7、8)；ORO染色見(jiàn)較多脂滴明顯增多肌纖維(見(jiàn)圖9)；PAS染色見(jiàn)糖原明顯增多肌纖維(見(jiàn)圖10)；NADH染色見(jiàn)明顯深染肌纖維(見(jiàn)圖11)；肌纖維內(nèi)及血管周圍未見(jiàn)明顯CD8陽(yáng)性、CD68陽(yáng)性細(xì)胞浸潤(rùn)，符合線粒體病的肌肉病理改變。結(jié)合病史及病理結(jié)果，診斷線粒體神經(jīng)胃腸型腦肌病，給予復(fù)合維生素B、輔酶Q1O及左卡尼汀口服，經(jīng)治療10 d患者解大便次數(shù)減少， 其它癥狀無(wú)明顯改善，帶口服藥出院。

圖1 患者體型瘦長(zhǎng)

圖2 患者頭部MRI T2序列和FLAIR序列均未見(jiàn)異常信號(hào)改變

圖3 患者頭部MRS成像未見(jiàn)異常乳酸(Lac)峰

圖4 HE染色×200;圖5 HE染色×400;圖6 HE染色×400

圖7 Gomori染色×400;圖8 Gomori染色×400

圖9 ORO染色×200;圖10 PAS染色×400;圖11 NADH染色×400

2 討 論

線粒體腦肌病是一種母系遺傳的代謝性疾病，因線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常所致的以腦和肌肉受累為主的多系統(tǒng)疾病。Cohen等[1]根據(jù)該病的臨床表現(xiàn)、病理特點(diǎn)將線粒體腦肌病分為7個(gè)亞型，也有文獻(xiàn)報(bào)道各亞型的癥狀可彼此重疊[2]。

線粒體神經(jīng)胃腸型腦肌病(MNGIE)在1976年由Okamura等[3]首次報(bào)道，該疾病發(fā)病罕見(jiàn)，國(guó)內(nèi)報(bào)道次數(shù)極少，該疾病從嬰兒到中年均可發(fā)病，多數(shù)患者在青少年或成年早期起病。許二赫等[4，5]在國(guó)內(nèi)首次報(bào)道MNGIE并系統(tǒng)回顧該疾病多表現(xiàn)為胃腸運(yùn)動(dòng)障礙及惡病質(zhì)、眼肌麻痹、周圍神經(jīng)損害、腦白質(zhì)病變以及其它癥狀,如聽(tīng)力異常、自主神經(jīng)功能紊亂、貧血、身材矮小等5種類型。此外，屈雪萍等[6]表明MELAS在實(shí)驗(yàn)室檢查中多出現(xiàn)血乳酸運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)和丙酮酸水平升高；頭部MRI可表現(xiàn)為“花邊征”或“飄帶征”。肌肉活檢可見(jiàn)破碎紅纖維(RRF)、SDH染色增強(qiáng)的纖維或線粒體超微結(jié)構(gòu)異常。

mtDNA基因檢測(cè)可表現(xiàn)為A3243G、T3271C、A3252G位點(diǎn)基因突變，其他MELAS的點(diǎn)突變還包括tRNAVal、tRNAPhe、tRNALy、tRNAHis等。MNGIE目前尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，多從患者的特征性臨床表現(xiàn)及神經(jīng)電生理表現(xiàn)下臨床診斷，基因檢測(cè)有助于該疾病診斷。本病例患者雖未做基因檢測(cè)，但符合該疾病的特征性臨床表現(xiàn)及神經(jīng)電生理表現(xiàn)。目前本病尚無(wú)有效的治療手段，以支持治療為主。有文獻(xiàn)報(bào)道，輔酶Q、維生素B2可能有效，建議避免極端環(huán)境、過(guò)量運(yùn)動(dòng)、以及服用影響線粒體功能的藥物等[7]。

綜上所述，線粒體神經(jīng)胃腸型腦肌病因發(fā)病罕見(jiàn)，表現(xiàn)復(fù)雜多樣，故臨床上極易誤診、漏診。通過(guò)本例MNGIE的診治經(jīng)過(guò)及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)希望能加深臨床醫(yī)師對(duì)MELAS的認(rèn)識(shí)。