王曉玉， 郭雯琪， 曹 華， 王迎新

特發(fā)性偏身肥大癥(idiopathic hemihypertrophy，IH)是一種先天罕見疾病，以一側(cè)肢體、軀干和頭面部或者整個半身不對稱生長、肥大為主要特征，肥大包括軟組織以及骨骼[1,2]。偏身肥大癥(hemihypertrophy，HH)可以獨立存在，也可以是某些先天性異常綜合征的一部分，前者稱為IH[1,2]。該病發(fā)病率極低，為1/13000～1/86000[3,4]，臨床醫(yī)生對此疾病認識少，患者就醫(yī)困難?，F(xiàn)報道1例IH合并腦白質(zhì)病變患者。

1 臨床資料

患者，男，27歲。因“發(fā)現(xiàn)右下肢增粗17 y” 于2019年5月21日入住大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科?；颊?7 y前10歲時發(fā)現(xiàn)雙下肢長度不等，右下肢較左下肢長約1 cm，此后發(fā)現(xiàn)右下肢直徑較左下肢增粗，15歲到18歲期間右下肢增粗明顯。多次于外院就醫(yī)，未明確診斷。無肢體疼痛、麻木、無力、二便障礙。無抽搐、無意識喪失。既往史：體健。個人史：為父母第2胎，孕期正常，母親無放射線及毒物接觸史。足月順產(chǎn)，出生時體重3.2 kg，1歲半會走路。幼時經(jīng)常跌倒，運動能力較同齡人略差。智力正常，理工科大學本科畢業(yè)，工程師。未婚。家族史：父母非近親結(jié)婚，有一姐姐體健。家族中無同類患者。查體：頸、胸、背部多處可見皮下結(jié)節(jié)，質(zhì)軟，不可移動。胸部劍突水平皮膚見直徑5 cm類圓形皮膚色素沉著。雙手掌大小魚際肌較平，掌紋深，雙肘屈曲側(cè)皮紋少、淺。右下肢較左下肢長2 cm(R：105 cm；L：103 cm)；右下肢周徑較左下肢明顯增粗：雙下肢膝以上10 cm周徑：右側(cè)較左側(cè)圓周長11.5 cm(R：57.5 cm；L：46 cm)；雙下肢膝部周徑：右側(cè)較左側(cè)圓周長16.5 cm(R：54.5 cm；L：38 cm)；雙下肢膝以下10 cm周徑：右側(cè)較左側(cè)圓周長8 cm(R：47 cm；L：39 cm)；腳踝周徑：右側(cè)較左側(cè)長5.5 cm(R：30 cm；L：24.5 cm)。右膝關(guān)節(jié)表面皮紋淺，雙足輕度馬蹄內(nèi)翻足，右足皮膚粗糙、脫屑、體毛重(見圖1)。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清，語明。精神、智能正常。顱神經(jīng)查體未見明顯異常。右側(cè)L2～S2水平痛覺減退。雙上肢及右下肢腱反射減弱。右側(cè)Babinski征(+)，左側(cè)Babinski征(-)，雙側(cè)Chaddock征(+)。其余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。輔助檢查：頭部MRI+MRA：雙側(cè)額頂葉皮質(zhì)及皮質(zhì)下異常信號，T2Flair斑片狀高信號(見圖2)；頭部MRA未見異常。頸椎MRI：頸5/6椎間盤輕度膨出；胸椎MRI未見異常。腰椎MRI：腰5骶1椎間盤突出。 雙下肢股骨、脛腓骨MRI：右側(cè)大腿肌肉脂肪化，右側(cè)小腿前內(nèi)側(cè)皮下脂肪增厚。右側(cè)股骨、脛骨直徑較左側(cè)增粗(見圖1)。肌電圖：右下肢未見明顯神經(jīng)源性或肌源性損害。腦電圖：界限性腦電地形圖，界限性腦電圖，背景快波活動增多。心電圖：正常。胸部CT(平掃+HR)：雙肺多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)，雙肺下葉少許炎癥改變。腹部彩超、泌尿系彩超未見異常。心臟彩超、頸部大血管彩超、雙下肢動脈、深靜脈彩超未見明顯異常?；灆z查：血、尿、便常規(guī)；肝、腎功能；血糖、血脂、電解質(zhì)、肌酸激酶、心肌標志物、血沉；肝炎病毒系列、梅毒、艾滋病毒；風濕、免疫、腫瘤標志物均未見明顯異常。頸部皮膚結(jié)節(jié)切除行皮膚病理染色：表皮囊腫伴肉芽腫性炎癥。遺傳病全外顯子組基因測序(金域醫(yī)學):檢測到一個雜合基因變異:9q34 TSC1 Intron10 c.1029+3 A>G，為內(nèi)含子區(qū)微小點突變，臨床意義未明。其父親、母親均未檢測到該雜合基因突變。

2 討 論

IH是一種先天罕見疾病，以一側(cè)肢體、軀干和頭面部或者整個半身不對稱生長、肥大為主要特征，肥大包括軟組織以及骨骼[1,2]。其潛在的病理機制是肥大組織細胞增殖速率增高，而不是細胞體積增大[3,4]。HH可以獨立存在，稱為IH，也可以是某些先天性異常綜合征的一部分[1～7]。該病發(fā)病率極低，大約為1/13000～1/86000[3,4]。多毛癥(hypertrichosis)是指在與同種族、同性別、同年齡個體相比毛發(fā)過度生長，多毛癥可以分布于全身，也可以局限于一小片，目前認為先天性多毛癥是一種遺傳性疾病或是散發(fā)性基因突變的結(jié)果。迄今為止，全世界僅有4例IH合并偏身多毛癥(hemihypertrichosis)的病例報告[2]。因此，臨床醫(yī)生對此疾病認識少，本例患者在就診于我科之前多次輾轉(zhuǎn)于各醫(yī)院門診都沒有得到確診，直到27歲才得以明確診斷，這其實面臨著極大的疾病風險，因為HH患者在兒童與少年時代易患兒童性惡性腫瘤(如Wilms腫瘤、肝母細胞癌、神經(jīng)母細胞瘤和腎上腺癌等[1～7])，需要定期進行腫瘤監(jiān)測。此例患者入院后經(jīng)過系統(tǒng)檢查未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤，僅合并肥大側(cè)肢體體毛重，因此診斷為特發(fā)性偏身肥大癥合并偏身多毛癥(idiopathic hemihypertrophy associated with hemihypertrichosis)。另外，此前報告的4例患者3位為嬰幼兒時期就診，1例16歲時就診，4位患者就診時頭部MRI檢查無陽性發(fā)現(xiàn)，本例27歲男患雖無中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但在查體時發(fā)現(xiàn)有雙側(cè)錐體束受損體征，頭部MRI T2Flair顯示雙側(cè)額頂葉皮質(zhì)及皮質(zhì)下斑片狀高信號病灶。該患者查體發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)受累體征可以以額頂葉皮質(zhì)及白質(zhì)病變解釋。該患者頸、胸、背部多處可見的皮下結(jié)節(jié)經(jīng)取頸部皮下結(jié)節(jié)活檢為表皮囊腫伴肉芽腫性炎癥。

包含偏身肥大癥狀的常見先天綜合征包括：Beckwith-Wiedemann綜合征(Beckwith-Wiedemann Syndrome,BWS)、Klippel-Trenaunay-Weber綜合征以及Proteus綜合征等[1～7]。BWS以偏身肥大、內(nèi)臟肥大、巨大畸形新生兒、巨舌、臍疝和胚胎來源的腫瘤為主要表現(xiàn)[1,2,4]，80%以上的患者發(fā)現(xiàn)染色體11p15.5分子異常,即父系來源的單親二體性(paternal uniparental disomy,pUPD 11p15)[4]。Klippel-Trenaunay-Weber綜合征以肢體或手足軟組織肥大、葡萄酒色痣和靜脈曲張畸形為主要臨床表現(xiàn)，與VG5Q基因激活物突變有關(guān)[1,2]。Proteus綜合征表現(xiàn)為長骨肥大，局部尤其是手足巨大畸形、足底畸形生長，血管瘤、脂肪瘤、線狀疣狀表皮痣和局部皮膚發(fā)育不全，相關(guān)致病基因未明[1,4]。與HH相關(guān)的基因缺陷由Martin等[8]于2005年首先報告。Bliek等對73例HH患者進行了表觀遺傳學分析，15%的HH患者檢出pUPD 11p15缺陷；6%患者檢出KGNQ1OT1去甲基化；約3%患者檢出H19過甲基化[5]。

A：右下肢較左下肢明顯增粗；B：膝以上10 cm周徑：右側(cè)57.5 cm，左側(cè)46 cm；C：右足較左足大，右足背體毛重于左足；D：雙側(cè)股部MRI示右股部周徑大于左股部，右股骨直徑大于左股骨，右股部肌肉脂肪化；E：雙小腿MRI示右小腿周徑大于左小腿，右脛骨直徑大于左脛骨，右小腿前部皮下脂肪明顯增生

圖1 患者雙下肢外觀、雙股部與雙小腿MRI橫斷面

圖2 患者頭部MRI T2 Flair序列：A、B、C顯示雙側(cè)額葉、頂葉皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)散在高信號改變

HH被認為是由馬賽克式(a mosaic form)的基因缺陷導(dǎo)致的馬賽克式的過度生長，實際上，研究發(fā)現(xiàn)pUPD總是以馬賽克形式存在,增大的組織器官中由較大比例的二體性細胞(disomic cells)組成[5]。Itoh 等[9]研究1例BWS不同組織甲基化形式，他們展示了肥大器官含有pUPD的細胞比例較高(40%～50%)，pUPD也以較低百分比存在于血液淋巴細胞中，可以通過常規(guī)檢測做出診斷。當pUPD僅以很低的比例存在于細胞中，很可能不存在于血液淋巴細胞中。Shuman等[10]設(shè)想對于一部分不能解釋的IH病例pUPD僅存在于肥大組織中，因此，在常規(guī)的血液診斷性檢測中不能被檢測到。

該患者外周血基因檢測未查到pUPD 11p15。所查到的9q34 TSC1 Intron10 c.1029+3 A>G，為內(nèi)含子區(qū)微小點突變，臨床意義未明。其父親、母親均未檢測到該雜合基因突變?；颊哂蚁轮蚀蟛挥绊懮钆c工作，目前無需特殊治療，其神經(jīng)系統(tǒng)體征及頭部MRI病變我們將長期隨訪。