楊挺 李娣 浦潔

[摘要]目的：探究噻嗎洛爾滴眼液持續(xù)外敷治療中低度風險嬰兒血管瘤的臨床療效及安全性。方法：選擇2016年3月-2018年2月在無錫市兒童醫(yī)院治療的532例中低風險血管瘤患兒。根據(jù)家屬自愿的原則分為實驗組287例，對照組245例。實驗組：皮損處噻嗎洛爾滴眼液持續(xù)外敷1h，每日2次;對照組：皮損處噻嗎洛爾滴眼液外敷20min，每日2次。每4周門診復查，隨訪6個月～1年。將每例患兒治療4個月的臨床圖片進行療效評估，并記錄局部皮膚不良反應。結果：根據(jù)Achauer療效評定法判定臨床療效，Ⅱ級以上為有效。結果顯示持續(xù)外敷1h有效率優(yōu)于外敷20min，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=31.4386，P<0.01）。局部皮膚不良反應包括紅斑、脫皮、結痂，兩組間比較無顯著性差異。結論：噻嗎洛爾滴眼液治療中低度風險嬰兒血管瘤安全、有效。

[關鍵詞]嬰兒血管瘤;噻嗎洛爾;持續(xù)外敷;臨床療效;安全性

[中圖分類號]R732.2? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2020）04-0041-03

Abstract： Objective? To study the clinical efficacy and safety of continuous topical application of timolol maleate eye drops in the treatment of middle and low risk infantile hemangiomas （IHs）. Methods? From March 2016 to February 2018， 532 children with middle and low risk IHs who were treated in Wuxi children's hospital were recruited. The subjects were divided into experimental group（287 patients） and control group（245 patients） according to the the principle of voluntary participation. In the experimental group， Timolol Maleate Eye Drops were continuously applied for 1 hour twice a day， while in the control group， Timolol Maleate Eye Drops were applied for 20 minutes twice a day. Follow-up visits were conducted every 4 weeks from 6 months to 1 year.? The clinical picture of each child after 4 months of treatment was evaluated and local skin adverse reactions were recorded. Results? The clinical efficacy was determined by the Achauer curative effect evaluation method. In this study， Level II or above was effective. The results showed that the effective rate of continuous external application for 1h was better than external application for 20min， and the difference was statistically significant（χ2=31.4386，P<0.01）. Local skin adverse reactions included erythema， desquamation and scab， and there was no significant difference between the two groups. Conclusion? Timolol Maleate Eye Drops appears to be an efficacy and safety drug in First Line Treatment of middle and low risk IHs， and our large sample study provides powerful evidence and experience for the continuous topical application of Timolol Maleate Eye Drops in the treatment of middle and low risk IHs.

Key words： infantile hemangiomas; timolol maleate; continuous external application; clinical efficacy; safety

嬰兒血管瘤（infantile hemangiomas，IH）是嬰兒最常見的良性皮膚腫瘤[1-2]。該病主要病理特征為血管內(nèi)皮細胞增殖，常于嬰兒出生后不久出現(xiàn)，6個月齡內(nèi)為快速生長期，6～12個月齡為穩(wěn)定期，l歲后進入消退期。IH在早期可以有快速變化，可以看到小“充血性”或“擦傷樣”斑片迅速演變成鮮紅色腫瘤。在沒有治療干預的情況下，一般僅30%的IH會完全消退，而且無法估算完全消退時間、消退程度及是否會留有后遺癥，這也是讓家長感到驚慌的原因[3]。

IH在全身各部位均可發(fā)生，但最常見于頭頸部（60%），其次為軀干（25%），再次為四肢（15%）。在女孩中比男孩更常見，從3：1到5：1不等[4]。IH治療方法很多，但自口服普萘洛爾成功治療IH以來，IH的治療選擇已大大改變。許多臨床研究已證明普萘洛爾治療的有效性和安全性，使得其成為中高風險IH的一線治療方案[5]。然而，普萘洛爾的潛在副作用仍存在爭議，因為它可以輕易穿透血腦屏障并可能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育[6]。為了避免潛在的系統(tǒng)性副作用，局部β-受體阻滯劑已經(jīng)用于IH的治療，特別是對于淺表病變。目前，局部使用噻嗎洛爾治療淺表IH的應用有所增加[7]。然而，大樣本的臨床研究非常有限，在本研究中，筆者科室選取2016年3月-2018年2月診治的532例中低度風險血管瘤患兒，實驗組局部用噻嗎洛爾滴眼液持續(xù)外敷1h，期間每20min補給藥一次，每日早晚各1次;對照組噻嗎洛爾滴眼液外敷20min。旨在評估大樣本噻嗎洛爾滴眼液持續(xù)外敷治療淺表IH的臨床療效及安全性。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選擇2016年3月-2018年2月在無錫市兒童醫(yī)院皮膚科就診的中低風險IH患兒532例。其中男181例，女351例，年齡1～6（平均3.2）個月。診斷依據(jù)：為具有快速生長特點的草莓狀斑塊，治療前均進行血管瘤局部彩超及肝脾彩超檢查，必要時行血常規(guī)、心電圖檢查。

納入標準：根據(jù)血管瘤的風險等級及分級依據(jù)，選擇符合中低風險的 IH[8]，彩超檢查血管瘤厚度及深度均小于5mm。

排除標準：①支氣管哮喘患兒;②心臟傳導阻滯（Ⅱ～Ⅲ度房室傳導阻滯）患兒;③重度或急性心力衰竭患兒;④竇性心動過緩患兒;⑤對β腎上腺素受體阻滯劑過敏者。此后4周復查IH局部彩超。“噻嗎洛爾滴眼液外敷治療IH”屬于超處方說明書用藥，此治療方案分別申請院部倫理委員會和藥事委員會討論并通過。

1.2 治療方法：局部用噻嗎洛爾滴眼液持續(xù)外敷（5ml：25 mg，武漢武景生產(chǎn)）治療淺表IH。將滴眼液浸透4～6層紗布，紗布大小與瘤體大小相當，將該紗布濕敷于皮損處。實驗組：287例，保鮮膜封包1h，其間每隔20min掀開保鮮膜給藥1次。以保持紗布濕潤狀態(tài)，每日早晚各1次;對照組：245例，保鮮膜封包20min，每日早晚各1次。

1.3 療效判定標準：患兒每4周復診時，比較IH大?。ㄔ龃?縮小），顏色（變鮮艷/變淺/變暗）。根據(jù)Achauer等提出的4級標準對治療效果進行判定分析。Ⅰ級（差）：瘤體縮小及皮損顏色消退≤25%;Ⅱ級（中）：瘤體縮小及皮損顏色消退26%～50%;Ⅲ級（好）：瘤體縮小及皮損顏色消退51%～75%;Ⅳ級（優(yōu)）：皮損消退≥75%，瘤體消失及病損皮膚恢復或接近正常膚色[9]。有效率以Ⅱ級及以上計算。每次復診根據(jù)上一次的IH照片，固定數(shù)名醫(yī)生共同評估療效，除了大小、顏色的改變，同時共同評價厚度和充盈度，盡量避免一位醫(yī)生對顏色的主觀判斷。

1.4 用藥安全性評價：囑家長自購聽診器，在患兒用藥2h內(nèi)，密切觀察患兒的呼吸、心率情況及飲食、睡眠、大便等一般情況，并觀察病損部位皮膚有無發(fā)紅、干燥脫屑、結痂、淺表瘢痕等，以表格形式記錄。每4周到院門診復查1次，復診時若無特殊情況僅復查彩超。治療過程中出現(xiàn)不良反應及時對癥處理，必要時停止或及時調(diào)整治療方案。

1.5 統(tǒng)計學分析：用SAS 9.2統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。不同組別的有效率采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2? 結果

2.1 IH患兒臨床特征：將532例患兒的大體臨床特征根據(jù)年齡、性別、皮損分布、持續(xù)治療時間進行統(tǒng)計，532例患兒的年齡集中在1～6個月，平均年齡3.2個月，其中男患兒181例，女患兒351例。皮損分布以頭頸部居多，持續(xù)治療時間為2～12個月，平均6個月。見表1。

2.2 治療效果：對各深度0～5mm，治療時間4個月的IH進行統(tǒng)計學分析，實驗組有效率為90.59%，對照組有效率為71.84%，兩組比較有顯著性差異，具有統(tǒng)計學意義（χ2=31.4386，P<0.01），說明持續(xù)外敷1h有效率明顯高于外敷20min。實驗組典型病例見圖1～2。

2.3 安全性分析：兩組對患兒呼吸、心率情況及飲食、睡眠、大便情況均無影響，兩組皮膚不良反應見表3，實驗組總皮膚不良反應發(fā)生率9.0%，對照組為7.3%，兩組比較無顯著性差異。

3? 討論

IH是指由胚胎期間的血管組織增生而形成的，以血管內(nèi)皮細胞異常增生為特點，發(fā)生在皮膚和軟組織的良性腫瘤。其治療方法包括外科手術、激光、冷凍、口服糖皮質(zhì)激素或普萘洛爾治療、局部藥物治療[10]。但激光與冷凍治療對患兒刺激較大，患兒很難配合，口服藥物的副作用較大，而外科手術常造成瘢痕等后遺癥。目前發(fā)現(xiàn)，IH是需要綜合治療的疾病，治療目的不再是簡單的治愈，而是如何達到美容效果。對于淺表IH，β受體阻滯劑已成為首選治療。最常見的藥物是噻嗎洛爾滴眼液，而噻嗎洛爾作為一種非選擇性β受體阻滯劑，其作用機制目前尚不明確，可能與其抑制血管內(nèi)皮生長因子和堿性成纖維細胞生長因子有關[11]。其副作用主要包括低血壓、低血糖、心動過緩、支氣管痙攣、局部瘙癢、疼痛等，但作為局部用藥，其吸收入血液循環(huán)的量極少，因此全身不良反應甚微，具有較高的安全性。

關于噻嗎洛爾外敷治療IH方面的研究很多。本研究采用的是大樣本數(shù)據(jù)，研究每次持續(xù)給藥1h和外敷20min有效率和安全性之間的差異。根據(jù)Achauer等級分級：Ⅱ級以上為有效，實驗組的有效率為90.59%，對照組有效率為71.84%，結果顯示兩組有效率之間差異有統(tǒng)計學意義，安全性無明顯差異。本研究為噻嗎洛爾滴眼液治療中低度風險嬰兒血管瘤提供了有力的證據(jù)和經(jīng)驗。且每4周復診1次，在第1次復診時，一般都能看到療效，治療依從性強。同時相比于單純激光治療，無創(chuàng)無疼痛，無瘢痕可能，廉價有效，家長更愿意選擇。就安全性而言最常見的不良反應是用藥部位出現(xiàn)紅斑、脫皮，且多發(fā)生在皺褶易出汗的部位或有濕疹的患兒身上。在用藥前告知患兒家長，一旦出現(xiàn)此情況應避免外敷時間過長，藥液過多，如有紅斑、脫皮加重，需暫停該滴眼液，予地奈德乳膏和潤膚劑對癥處理，待皮疹消退后再繼續(xù)治療，而結痂及淺表瘢痕等副作用臨床未見。本研究中，患兒基礎心率未發(fā)現(xiàn)下降30%，未發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)其他系統(tǒng)不良反應。有瘤體縮小及皮損顏色消退≤25%的患兒，可能與家長未完全按照醫(yī)囑執(zhí)行或與皮下較深的嬰兒血管瘤有關。

本文研究發(fā)現(xiàn)噻嗎洛爾滴眼液持續(xù)外敷對深度0～5mm的IH效果更佳，對深度>5mm的IH（如手部、四肢節(jié)段型血管瘤）只有少數(shù)達到Ⅳ級標準，可能與皮損較深或面積較大有關。那么在監(jiān)測脈搏、心率條件下持續(xù)給藥1h，3～4次/d治療是否更有效，有待能進一步研究。另外，隨著皮膚鏡的發(fā)展，也還可以通過皮膚鏡評估IH血管結構和分布[12]。治療前后通過皮膚鏡檢查，能夠輔助評價治療效果及了解血管腔隙結構，尤其對中度風險血管瘤是否需要聯(lián)合治療有一定價值。

綜上，本文大樣本臨床研究顯示，對于中低風險IH噻嗎洛爾滴眼液外敷是有效、安全且經(jīng)濟的治療方式。因此，噻嗎洛爾滴眼液外敷可以作為無快速增長及功能障礙的中低風險IH的一線治療。

（感謝：衷心感謝北京兒童醫(yī)院皮膚科馬琳教授對本研究的支持與幫助?。?/p>

[參考文獻]

[1]Wu HW，Liu C，Wang X，et al.Topical application of 0.5% timolol maleate hydrogel for the treatment of superficial infantile hemangioma[J].Front Oncol，2017，7（137）：31-35.

[2]Price A， Rai S， Mcleod RWJ，et al.Topical propranolol for infantile haemangiomas： a systematic review[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2018，32（12）：2083-2089.

[3]Chang LC，Haggstrom AN，Drolet BA，et al.Growth characteristics of infantile hemangiomas： implications for management[J].Pediatrics，2008，122（2）：360-367.

[4]Zheng JW，Zhang L，Zhou Q，et al.A practical guide to treatment of infantile hemangiomas of the head and neck[J].Int J Clin Exp Med，2013，6（10）：851-860.

[5]Leaute-Labreze C，Hoeger P，Mazereeuw-Hautier J，et al.A randomized， controlled trial of oral propranolol in infantile hemangioma[J].N Engl J Med，2015，372（8）： 735-746.

[6]Langley A，Pope E.Propranolol and central nervous system function：potential implications for paediatric patients with infantile haemangiomas [J]. Br J Dermatol， 2015，172（1）：13-23.

[7]Püttgen K，Lucky A， Adams D，et al.Topical timolol maleate treatment of infantile hemangiomas[J].Pediatrics，2016，138（3）： e20160355.

[8] Luu M，F(xiàn)rieden IJ.Haemangioma： clinical course， complications and management[J]. Br J Dermatol 2013，169（1）：20-30.

[9]Achauer BM，Chang CJ，Vander Kam VM.Management of hemangioma of infancy： review of 245 patients[J].Plast Reconstr Surg，1997，99（5）：1301-1308.

[10]Raphael MF，Breur JM，Vlasveld FA，et al.Treatment of infantile hemangiomas： therapeutic options in regard to side effects and adverse events - a review of the literature[J].Expert Opin Drug? ? Saf，2016，15（2）：199-214.

[11]Gan LQ，Wang H，Ni SL，et al.A prospective study of topical carteolol therapy in Chinese infants with superficial infantile hemangioma [J].Pediatr Dermatol，2018， 35（1）：121-125.

[12]Oiso N，Kawada A.The dermoscopic features in infantile hemangioma[J].Pediatr Dermatol，2011，28（5）：591-593.

[收稿日期]2019-06-28

本文引用格式：楊挺，李娣，浦潔.噻嗎洛爾滴眼液外敷治療中低風險嬰兒血管瘤532例療效及安全性評價[J].中國美容醫(yī)學，2020，29（4）：

41-44.