王洋 范洋溢 高旭光 張俊 洪道俊

1 病例報告患者男，19歲。主因“頸部疼痛3個月，加重伴雙手無力伴震顫1個月”入院。家屬訴2018-10-01患者從外地返回家中無明顯誘因出現(xiàn)后頸部疼痛，逐漸進展，出現(xiàn)低頭后抬頭費力，伴飲水嗆咳、構音障礙，步行500 m后出現(xiàn)呼吸困難。初中成績很差，但能勝任電子元件廠工作，無法與他人和親屬正常相處。否認外傷史、中毒史及特殊感染史，否認類似家族史及遺傳病史。?？撇轶w：意識清楚，構音障礙，執(zhí)行力、計算力、邏輯判斷能力差。雙眼內上斜視，雙眼上下視及外展略受限，閉目無力，鼓腮力弱。抬頭力弱，頸伸肌肌力Ⅳ-級，頸屈肌肌力Ⅳ+級，雙側胸鎖乳突肌及斜方肌無力及萎縮，轉頭聳肩力弱，伸舌時舌肌力弱纖顫。四肢肌張力略減低，雙上肢遠端肌力Ⅳ級，雙上肢近端肌力Ⅲ級，雙下肢近端肌力Ⅴ-級，雙下肢遠端肌力Ⅴ級，口唇部及雙上肢可見震顫，雙足可見間斷不自主抖動。全身痛溫覺、音叉震動覺、運動覺、位置覺對稱存在。雙側肱二頭肌反射、肱三頭肌反射及橈骨膜反射活躍，雙側膝反射、跟腱反射亢進，雙側Babinski征(-)。雙側指鼻試驗欠穩(wěn)準，雙側跟膝脛試驗穩(wěn)準，Romberg征不能配合。血尿便常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、C反應蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)、甲狀腺功能、感染四項及腫瘤常規(guī)等檢查結果均在正常范圍。腦脊液常規(guī)、生化、抗鏈球菌溶血素O、細菌涂片、病毒檢測、隱球菌墨汁染色、自身免疫腦炎譜、副瘤性神經綜合征譜檢查結果均正常。血自身抗體譜、自身免疫腦炎譜、免疫常規(guī)、M蛋白測定均正常。重金屬毒物靜脈血篩查(鉛、汞、銅、砷)未見異常。心電圖檢查結果提示竇性心動過速(心率111次/min)。腹部彩超檢查顯示膽囊多發(fā)息肉。心臟彩超檢查顯示靜息狀態(tài)下心臟結構及心內血流未見異常。腹部CT檢查顯示，肝S4段囊腫，回盲部少許淋巴結。胸部CT檢查顯示，左前上縱隔軟組織密度影，考慮退化不全胸腺或胸腺增生，左肺尖少許局限性肺氣腫。頭MRI+MRA、頸胸MRI平掃檢查未見明顯異常。頸部軟組織MRI檢查顯示頸部雙側、頜下多發(fā)輕度腫大淋巴結。肺功能檢查顯示，通氣功能重度損減，屬限制型通氣功能障礙，彌散功能減低。神經肌電圖檢查顯示神經源性損害(左側正中神經運動纖維)；重復頻率電刺激檢查未見異常(左側尺神經)；針極肌電圖顯示：所檢肌肉均呈神經源性損害，左側拇短展肌、左側胸鎖乳突肌、右側腹直肌、右側脛骨前肌均可見不同程度自發(fā)電位，左側拇短展肌、左側胸鎖乳突肌、右側腹直肌運動單位電位平均時限增寬(分別為42%、55%、43%)，所檢肌肉多相電位增多，運動單位數(shù)目均有不同程度減少。行左側肱二頭肌活檢顯示：骨骼肌呈神經源性骨骼肌病理改變，存在大量脂滴(圖1)。新斯的明試驗陰性。日常生活活動能力(ADL)評分70分。采用DNA測序，在FUS基因外顯子區(qū)域發(fā)現(xiàn)一處雜合突變：c.1574C>T，導致氨基酸改變p.P525L(圖2)。診斷為FUS基因P525L突變引起的肌萎縮側索硬化(ALS)。給予5 d免疫球蛋白治療后癥狀無緩解，遂給予口服維生素B2片(20 mg，3次/d)治療，5 d后患者自覺頸部無力及雙上肢無力癥狀較前有所改善。出院后2個月隨訪患者癥狀未有進行性加重。

A：肌纖維呈明顯的空泡樣改變(HE ×400)；B：篩孔狀肌纖維內大量脂質沉積，被染成橘紅色顆粒(油紅“O”染色 ×400) 圖1 患者肱二頭肌肌肉活檢病理檢查結果

A：患者FUS基因外顯子區(qū)域chr16：31202752存在c.1574C>T的雜合突變(紅圈所示)；B：其父FUS基因外顯子相關區(qū)域無突變(紅圈所示) 圖2 患者及其父受檢位點Sanger測序結果

2 討論

ALS是一種神經系統(tǒng)變性病，其致病機制尚未完全明確，迄今發(fā)現(xiàn)了30余種ALS致病基因，揭示了68%家族性ALS和散發(fā)性ALS的遺傳學發(fā)病機制[1]，其中FUS基因被證實是其主要致病基因之一[2]。此外，F(xiàn)US基因突變還可導致多聚谷氨酰胺疾病、額顳葉癡呆、阿爾茨海默病、帕金森病、包涵體肌病及遺傳性特發(fā)性震顫等退行性疾病。

本例患者針極肌電圖發(fā)現(xiàn)所檢肌肉多相電位增多，運動單位數(shù)目均有不同程度減少，提示運動神經元?。灰罁?jù)感覺神經傳導速度(SNCV)及運動神經傳導速度(MNCV)測定結果可排除脫髓鞘性周圍神經病，且有定位于延髓(左側胸鎖乳突肌)、頸髓(左側拇短展肌)、胸髓(右側腹直肌)、腰骶髓(右側脛骨前肌)等4 個區(qū)域的失神經肌電圖改變。符合ALS神經電生理學診斷標準[3-4]。

目前在ALS患者中發(fā)現(xiàn)的FUS基因突變多見于家族性ALS，絕大多數(shù)為常染色體顯性遺傳的雜合突變[1]。文獻報道[5]，F(xiàn)US基因是成人ALS第6型的致病基因，在散發(fā)性ALS中存在FUS基因突變不到1%，其中P525L突變具有青少年發(fā)病、病程短的特點[5]。該例患者經基因測序明確為散發(fā)性ALS，在FUS基因外顯子區(qū)域發(fā)現(xiàn)一處雜合突變：c.1574C>T，導致氨基酸改變p.P525L。檢索文獻發(fā)現(xiàn)已報道13例合并FUS基因pP525L突變的ALS患者，其中7例(54%)為散發(fā)性ALS，發(fā)病平均年齡22.1歲，且病情進展非常迅速，發(fā)病至死亡或氣管切開平均間隔16.7個月[5-7]。與文獻報道的ALS合并FUS基因pP525L突變者相比，該患者具有以下3個特點。(1)存在震顫癥狀，這種錐體外系的體征罕見。Merner等[8]研究發(fā)現(xiàn)FUS基因pGln290突變是引起非ALS性特發(fā)性震顫的病因，且原發(fā)性震顫與FUS基因突變無關，提示ALS和震顫可能均為由p.P525L突變通過不同的機制導致。(2)以“垂頭”為特征表現(xiàn)起病。垂頭綜合征病因較復雜，常見于運動神經元病。在ALS伴R512C突變的患者中主要表現(xiàn)為疾病早期的“垂頭綜合征”及對稱性近端肢體無力[9]。但FUS基因pP525L突變引起頸伸肌力明顯下降的垂頭尚未見相關報道。該例患者眼球運動受限及頸肌無力，提示腦干運動神經核及內側縱束受損。(3)肌肉活檢示呈神經源性骨骼肌病理改變，肌纖維內可見大量細小空泡和裂隙形成，肌纖維內脂滴含量明顯增多。給予患者高碳水化合物飲食指導，給予維生素B2口服補充治療后患者的全身肌無力癥狀有所改善，為臨床治療提供了新的思路。

多達50%的ALS患者可出現(xiàn)不同程度的認知功能障礙。FUS基因突變既可導致ALS又可導致額顳葉癡呆，但FUS基因導致ALS合并額顳葉癡呆表型尚未見報道。該例患者因累及延髓，語言經重復3次以后仍不能理解，且因手功能障礙無法配合完成有關認知功能量表評定。本例與最近報道的一例19歲FUS基因P525L突變ALS合并自閉癥譜系障礙女性患者的認知功能異常極為相似[10]，提示FUS基因P525L突變致ALS的患者更容易出現(xiàn)高級皮層功能減退。