陳涓涓 邱偉

多發(fā)性硬化(mutiple sclerosis，MS)是一種中樞神經系統(tǒng)(central nervous system，CNS)炎性脫髓鞘疾病，好發(fā)于20～40歲中青年，截至目前全球有超過250萬的MS患者。目前該病仍為不可治愈的疾病，緩解期疾病修飾治療(disease-modifying therapy，DMT)可減少患者復發(fā)頻率，減輕惡化程度，延緩疾病自然進程及改善患者預后[1]。目前全球上市DMT藥物共有15種，主要分為免疫調節(jié)藥物、阻止免疫細胞轉運劑及免疫細胞耗竭劑3類[2]。由于每種藥物治療靶點不同、患者個體間存在差異，不同DMT藥物療效、耐受性不一，因此臨床醫(yī)生將面臨MS患者DMT轉換抉擇問題。本文就MS患者DMT藥物轉換的證據與策略及相關研究進展進行綜述。

1 轉換DMT藥物的必要性

目前針對MS治療的策略主要分為兩種：進階治療和誘導治療。進階治療是指對于確診為MS的患者選擇DMT藥物時首先選擇療效中等但安全性較好的一線DMT藥物，即免疫調節(jié)劑，包括β-干擾素(IFN-β)、醋酸格拉替雷(glatiramer actate，GA)、富馬酸二甲酯(dimethyl fumarate，DMF)、特立氟胺(teriflunomide，TERY)等，隨患者病情的逐漸進展，當一線DMT藥物治療效果欠佳時再替換使用療效更強的二線DMT藥物[3]。而誘導治療是指患者在首次確診為MS后，由于患者病情較重，同時存在提示預后不良的危險因素，首先選擇療效較強的免疫抑制劑或免疫細胞耗竭劑，包括那他珠單抗(natalizumab，NA)、芬戈莫德(fingolimod，F(xiàn)TY)、阿倫單抗(alemtuzumab，ALZ)等(表1)[1，4]。臨床醫(yī)師選擇哪種治療策略主要是根據患者個體情況及對患者進行風險與獲益評估后制定。由于患者的風險與獲益平衡隨著病情變化而逐漸變化，在早期階段患者受益往往更大，風險則隨著患者年齡的增長、合并癥的增多而增加，因此在使用DMT藥物治療時就涉及不同療效DMT藥物之間相互轉換的問題。另外，即使相同療效的DMT藥物，由于治療靶點不一樣，不同患者存在不同藥物反應及耐受性，因此也存在DMT藥物相互轉換的可能[3]。

2 如何判斷疾病的活動程度

判斷患者疾病的活動程度對選擇DMT治療策略具有決定性作用，如有少部分患者盡管嘗試了一種或多種疾病修飾療法，但其病情仍在迅速惡化，表現(xiàn)為神經功能缺損程度和認知功能迅速進展，這類患者通常被稱為高活動性MS(highly active MS，HAMS)[5]。目前針對HAMS尚無統(tǒng)一定義，普遍認為符合以下1條或以上者即為HAMS：(1)病程5年之內，擴展殘疾狀況量表(expanded disability status scale，EDSS)評分≥5分；(2)平均年復發(fā)次數(shù)≥2次，且復發(fā)后癥狀不能完全緩解；(3)治療后6～12個月復查頭顱磁共振仍發(fā)現(xiàn)新的T2病灶，或病灶體積較前增大，或仍存在釓增強病灶；(4)持續(xù)使用1種或1種以上DMT藥物1年，但病情仍不能控制[6]。

目前針對HAMS尚無公認的治療方法。MS患者的治療存在“時間窗”，即緩解-復發(fā)型MS(RRMS)存在一段治療有效的時間窗口期，該“時間窗”從第一次脫髓鞘事件發(fā)作后即開始，直至發(fā)展為繼發(fā)進展型MS(SPMS)后的早期關閉。HAMS患者其治療時間窗非常短，早期甄別并盡早使用二線DMT治療藥物能更有效控制病情、改善患者預后[5]。目前認為早期存在以下危險因素的患者提示其為HAMS的可能性較大[7]：(1)人口學特點：男性，年齡>40歲，非白種人。(2)復發(fā)特點：1)復發(fā)程度：嚴重或中等程度的復發(fā)(EDSS評分進展≥1分)，需激素沖擊治療，需住院治療；2)復發(fā)的形式：多部位病灶，治療后癥狀部分或完全不緩解，影響運動系統(tǒng)、小腦、括約肌或認知功能；3)復發(fā)頻率：病程2～5年內復發(fā)頻繁，緩解期間隔時間短。(3)病程：殘疾程度迅速增加(病程5年內EDSS評分≥3分)，病程早期即存在進展。(4)磁共振特點：1)起病時：T2病灶負荷量較大，存在2個以上釓增強病灶，存在T1低信號病灶(“黑洞征”)，早期即可發(fā)現(xiàn)腦容積下降，存在幕下病灶；2)DMT藥物治療隨診時：出現(xiàn)新發(fā)的T2病灶，出現(xiàn)新的釓增強病灶。

注：MS：多發(fā)性硬化，DMT：疾病修飾治療，IFN-β：β-干擾素，TERY：特立氟胺，F(xiàn)TY：芬戈莫德，ALZ：阿倫單抗，NA：那他珠單抗；圖1同。DMF：富馬酸二甲酯；PML：進行性多灶性白質腦病

3 DMT用藥期間的監(jiān)測及病情評估

使用DMT藥物治療期間，對患者進行隨診及療效監(jiān)測非常重要，對患者的評估主要根據患者的臨床以及磁共振影像學表現(xiàn)進行，一般推薦起始期3～6個月評估1次，穩(wěn)定后6～12個月評估1次[8]。

3.1 臨床評分量表EDSS評分是目前應用最為廣泛的臨床評估指標，能很好地區(qū)分MS不同的病理生理時期，其變化可反映疾病由炎癥向神經退行性疾病進展的過程。但EDSS存在以下缺點：不同檢查人員之間的結果可變性較大，過分強調行走功能及認知障礙，是一種非線性的結果。EDSS的缺點促使了MS功能綜合指數(shù)(MS functional composite，MSFC)的發(fā)展，它涵蓋了MS 3個主要領域，可快速可靠地進行評估，并給出一個標準化分值。然而，標準化分值是一個抽象的分值，臨床上難以給予解釋，限制了其廣泛應用[9]。近十年中，患者回報結果(patient-reported outcome，PRO)被越來越多地應用于客觀臨床評估的補充材料，并提供了關于患者主觀結果的重要信息，主要針對主觀癥狀、治療滿意度和生活質量方面，該方法為評估治療風險和效益提供了一個額外的渠道。然而，作為一種主觀性的評估結果，其使用仍然受到限制[10]。

3.2 影像學評估神經影像學檢查是監(jiān)測MS患者DMT藥物治療療效的另一重要指標，可提供更為敏感及客觀的信息。頭顱磁共振T2序列及T1釓增強序列上病灶的數(shù)量可反映炎癥的活動性，并與臨床復發(fā)率相關[11]。腦組織的萎縮程度則反映因神經元退化所致神經功能殘疾的程度，既往通常由測量全部腦組織容積來進行標準量化，但近年隨著對疾病生理病理過程認識的不斷發(fā)展，對MRI結果的測量方法也隨之進行了改進。目前認為通過測量腦局部區(qū)域萎縮程度可更能敏感地反映神經元缺陷的變化，測量灰質萎縮程度比測量白質萎縮更能反映神經功能缺損的情況。此外，一些新的磁共振技術，如磁化傳遞成像(magnetization transfer，MTR)、擴散張量成像(diffusion-tensor imaging，DTI)和質子磁共振波譜(proton magnetic resonance spectroscopy，MRS)等的發(fā)展和應用提供了更多更好的定量測量措施，而且對疾病的病理特征有較高的特異性。例如MTR、DTI可反映脫髓鞘和髓鞘再生的程度，MRS可反映軸索變性的情況等[12]。

目前許多臨床研究提出MS的治療目標需達到臨床無疾病活動性(no evidence of disease activity，NEDA)的標準，即需要綜合評估患者的臨床表現(xiàn)及影像學指標，達到臨床無復發(fā)，無殘疾程度進展，無磁共振出現(xiàn)新的釓增強病灶或T2病灶擴大及增加。而最新NEDA-4標準則在原來基礎上再增加無腦容積的下降這一指標。研究結果顯示將MS的治療評估提升至NEDA-4標準，能顯著改善患者長期預后[13]。

3.3 生物學標記物評估臨床EDSS評分和影像檢查結果已經成為評估MS DMT藥物療效及疾病活動程度的基石，但它們對疾病的病理生理進展，如炎癥、脫髓鞘及軸突損傷程度的評估作用有限。近年來研究發(fā)現(xiàn)，生物標志物在MS診斷、預后、監(jiān)測疾病活動和治療反應中存在巨大潛力，其中神經絲輕鏈(NFL)可能是最有望應用于臨床的一項指標[14]。現(xiàn)可通過超靈敏的單分子陣列(SiMOA)技術檢測血清中NFL水平[15]。研究結果顯示，血清NFL與MS復發(fā)、EDSS評分、MRI相關腦和脊髓萎縮相關，經DMT治療的患者NFL水平下降。但NFL缺乏特異性，其水平可能受多種共同因素或條件的影響。

4 轉換DMT藥物的時機

4.1 各國指南提示藥物轉換時機歐洲MS治療及研究協(xié)會/歐洲神經病學研究院(European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis/European Academy of Neurology，ECTRIMS/EAN)回顧性分析4項隨機雙盲對照研究結果顯示，所有入組患者均給予IFN-β或GA一線DMT藥物治療，但治療無效或療效不佳(1年內有1次以上復發(fā)，或EDSS評分增加0.5以上)；隨后將患者分別轉換為FTY、NA及ALZ治療后，患者的年復發(fā)率均顯著下降，EDSS評分進展較前延緩，顱內釓增強病灶較前減少。因此，ECTRIMS/EAN 2018年發(fā)表最新治療指南提出對于持續(xù)出現(xiàn)疾病活動的正在使用IFN-β及GA的患者，應轉向更有效的藥物[8]。而美國神經病學研究院(American Academy of Neurology，AAN)發(fā)布的指南建議無論患者之前使用何種DMT藥物，只要患者符合治療無效的標準即可轉換另一種DMT藥物，但需同時考慮患者依從性、藥物的不良反應 (包括感染、PML、惡性腫瘤的發(fā)生)及藥物中和抗體的產生等因素[16]。

4.2 藥物轉換時需考慮的因素無論是同一水平DMT藥物中的兩種藥物之間的橫向切換(如IFN-β替換成GA)，還是替換成二線治療藥物，均需通過綜合評估患者復發(fā)頻率、EDSS進展和MRI影像結果來確定。當患者出現(xiàn)以下情況時則強烈推薦替換DMT藥物[2]：患者在使用DMT藥物治療1年內出現(xiàn)1次以上復發(fā)；復發(fā)程度嚴重，需住院激素治療/出現(xiàn)嚴重影響小腦或運動功能癥狀；EDSS評分6個月內進展>2分；頭顱MRI釓增強病灶1年內增加≥3個。

4.3 藥物洗脫期從一個DMT轉換至另一個DMT其過程常非常復雜，在某些情況下可能需要一個洗脫期。目前有關DMT藥物最佳洗脫周期的數(shù)據很少。需要注意的是，在前一個DMT的半衰期內即時啟動另一種藥物治療存在一定風險，因為上一種DMT藥物治療期存在感染John Cunningham病毒(John Cunningham virus，JCV)引起PML的可能。因此，在從一種治療過渡到另一種治療時，必須考慮到以前DMT的半衰期和作用機制[2]。一般情況下，當從一線DMT藥物替換至其他DMT藥物不需要洗脫期，但由于TERY其半衰期較長，在替換其他藥物前推薦使用促進該藥清除劑[17]。從FTY替換至ALZ通常建議中間間隔4周的洗脫期，由于使用FTY有潛在JCV感染風險，因此在轉換至ALZ治療前必須排除PML的可能[18]。之前使用NA的患者，在轉換成其他DMT藥物時無需經歷洗脫期，停用NA后可直接開始使用FTY等[19]。盡管如此，在開始其他DMT藥物前仍需通過MRI和腦脊液檢測排除JCV感染及PML。

5 最新DMT藥物及其之間轉換的策略(圖1)[2]

5.1 二線DMT藥物轉換誘導治療主要針對高活動性MS患者 (約占MS患者的10%)使用免疫細胞耗竭藥物，但誘導治療的時間往往受這些藥物特定毒性和累積劑量所限制。例如米托蒽醌的心臟毒性風險與使用總劑量呈正比，因此建議米托蒽醌的終生累積劑量不應超過140 mg/m2。如患者達最大終生劑量則需要轉換成其他藥物治療。臨床研究證實短療程的米托蒽醌可控制HAMS患者病情，隨后轉換成第一代免疫調節(jié)劑(GA或INF-β)是一種合適且相對安全的治療策略[20]。ALZ是一種人源化的單克隆抗體，其作用主要為減少外周血CD52陽性細胞，可作為誘導治療的藥物之一 。CARE-MS研究顯示，與INF-β相比，ALZ能顯著降低臨床疾病活動率和腦容量減少率，并且改善活動性RRMS患者的殘疾程度[21]。RRMS患者之前使用米托蒽醌病情控制欠佳者，可轉換為ALZ治療從而獲益[22]。而持續(xù)使用FTY治療68周、基線EDSS評分為3.0的MS患者，將其轉換至ALZ治療，平均隨訪64周，年復發(fā)率從之前的2.2次/年降至0.34次/年[23]。因此針對FTY治療無效或療效欠佳的患者，可以考慮轉換為ALZ，但建議中間需要間隔4周的洗脫期?？死鼮I是一種合成嘌呤核苷及抗代謝的具有免疫抑制作用的抗腫瘤藥，其作用機制類似于ALZ。CLARITY試驗中共入組1366例MS患者，隨訪96周結束時，使用克拉屈濱的患者年復發(fā)率下降了57%，3個月的殘疾進展減緩了33%，MRI釓增強病變減少了86%[24]。

5.2 一線DMT藥物之間互相轉換進階治療或維持治療方案就是首先考慮藥物的安全性，選用一線DMT藥物，然后如病情需要再使用更強的DMT藥物治療，這種方案更適用于大多數(shù)RRMS患者。目前最常用的一線DMT藥物包括注射用的INF-β和GA，以及口服TERY和DMF。雖然臨床醫(yī)生在使用傳統(tǒng)的一線DMT藥物INF-β/GA已經積累了豐富經驗，但由于其為注射藥物，目前越來越多的患者考慮轉換成口服的TERY或DMF治療。2016年英國一項研究共納入396例使用INF-β/GA穩(wěn)定的患者，將其DMT藥物替換成TERY，結果發(fā)現(xiàn)患者前6個月復發(fā)率與無替換的患者無統(tǒng)計學差異，兩組間年復發(fā)率及EDSS評分進展無統(tǒng)計學差異，提示將INF-β/GA替換成口服的TERY其療效相當，替換后前6個月未見病情加重[25]。2019年一項美國臨床研究共納入3906例RRMS患者，從INF-β/GA分別轉換至DMF、FTY及TERY，結果顯示DMF及FTY組年復發(fā)率相當，較TERY組為低，提示患者替換DMT藥物后，其疾病控制情況與之前是否使用DMT藥物及使用何種藥物無關，替換口服DMT藥物后仍能良好控制疾病進展[26]。

注：RRMS：緩解復發(fā)型多發(fā)性硬化；GA：醋酸格拉替雷 圖1 MS DMT藥物轉換流程圖

5.3 一線DMT藥物轉換至二線DMT藥物當患者臨床癥狀控制不佳時需考慮從一線的DMT藥物替換成二線藥物。目前尚缺乏大規(guī)模頭對頭研究，但已有研究證實FTY、達利珠單抗、ALZ及奧利珠單抗的療效均優(yōu)于每周皮下注射INF-β[2]。另一項回顧性隊列研究結果顯示針對一線DMT藥物治療無效的患者改用NA或免疫抑制劑治療可有效降低復發(fā)性及臨床活性。關于FTY治療MS的TRANSFORMS擴展試驗證實，由INF-β轉換至FTY可降低患者年復發(fā)率及MRI活動性病灶[27]。

國內目前上市的一線DMT藥物僅有INF-β-1b及TERY，后者為口服藥物。對于不能耐受皮下注射INF-β-1b或依從性欠佳的MS患者可考慮替換口服TERY治療。另外，臨床醫(yī)師在考慮換藥前還需充分考慮患者個體化情況、合并癥、是否需要妊娠、依從性及個人生活習慣等因素。隨著越來越多新的DMT藥物逐漸面世，MS患者長期臨床預后將出現(xiàn)轉機，但同時也使患者緩解期的治療更加復雜。