金 英,張 炯,程 震,王金泉

0 引 言

硫普羅寧是一種含游離巰基的甘氨酸衍生物。最早于20世紀(jì)70年代因可促進(jìn)胱氨酸結(jié)石溶解，用于兒童胱氨酸尿癥的治療及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的緩解治療。后因其肝臟保護(hù)作用被用于各種原因所致的肝功能異常[1]。此后不久，硫普羅寧的腎臟毒性被學(xué)界發(fā)現(xiàn)，最早主要臨床表現(xiàn)為蛋白尿/腎病綜合征(nephrotic syndrome,NS)[2-3]。由于腎臟科醫(yī)師不熟悉硫普羅寧，而消化科與類風(fēng)濕免疫科醫(yī)師對(duì)硫普羅寧所致腎毒性也不十分清楚，常因遺漏用藥史，無(wú)法及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物的腎毒性，因此國(guó)內(nèi)外硫普羅寧繼發(fā)腎損害的報(bào)道罕見(jiàn)，另一方面硫普羅寧腎損害只需要停藥，不需要使用激素和(或)免疫抑制劑，就可以緩解，因此及時(shí)發(fā)現(xiàn)硫普羅寧腎損害具有十分重要的意義。本研究報(bào)道1例我院2014年收治的硫普羅寧導(dǎo)致膜性腎病的臨床表現(xiàn)、病理改變及治療預(yù)后，除此例外通過(guò)文獻(xiàn)檢索收集相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，總結(jié)硫普羅寧致腎損害的臨床病理特點(diǎn)及治療預(yù)后情況，以提高臨床醫(yī)師對(duì)于硫普羅寧腎毒性的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

回顧東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心自1979年到2020年2月期間共8萬(wàn)多例次行腎活檢患者，僅確診了1例硫普羅寧繼發(fā)膜性腎病。病例一般資料：患者，男，25歲，因發(fā)現(xiàn)尿檢異常10余d入院。2014年9月2日患者因兩側(cè)下腹至腹股溝區(qū)疼痛于睢寧縣人民醫(yī)院就診查尿蛋白2+，尿潛血陰性。血清蛋白 45 g/L，血肌酐0.79 mg/dL，24 h尿蛋白定量 1.02～1.3 g/24 h，雙腎B超提示雙腎內(nèi)見(jiàn)強(qiáng)回聲光團(tuán)，未予治療。9月15日就診于我科，復(fù)查尿蛋白定量 1.06 g/24 h，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 2萬(wàn)/mL，血肌酐 0.83 mg/dL，電解質(zhì)正常，尿酸475 μmol/L，抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA抗體(A-dsDNA)均陰性，補(bǔ)體正常。雙腎超聲示左腎長(zhǎng) 102 mm，右腎長(zhǎng)95 mm，結(jié)構(gòu)正常，未見(jiàn)強(qiáng)回聲光團(tuán)。病程中患者無(wú)浮腫、泡沫尿、尿頻、尿急、尿痛、肉眼血尿、皮疹、關(guān)節(jié)痛等表現(xiàn)。既往史：2013年11月患者因雙側(cè)季肋部疼痛于江蘇省中醫(yī)院就診發(fā)現(xiàn)雙側(cè)胸腔積液，抽取胸腔積液找到抗酸桿菌，診斷為結(jié)核性胸膜炎。轉(zhuǎn)至南京市胸科醫(yī)院予阿莫西林克拉維酸、利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺抗結(jié)核治療共9個(gè)月。期間患者血尿酸升高，最高達(dá)809 μmol/L。2014年3月至9月服用保肝藥物硫普羅寧。2014年3月發(fā)現(xiàn)頸部、頜下淋巴結(jié)腫大，活檢診斷示右頜下淋巴結(jié)淋巴組織增生。平素體健，否認(rèn)手術(shù)史，否認(rèn)外傷史，否認(rèn)輸血史，自訴無(wú)食物、藥物過(guò)敏史，預(yù)防接種史不詳。個(gè)人史、家族史無(wú)特殊。體格檢查無(wú)特殊。入院后查尿蛋白定量0.95 g/24 h，腎小管功能基本正常，血常規(guī)正常，血清蛋白43.6 g/L，肌酐0.85 mg/dL，尿酸457 μmol/L，電解質(zhì)正常，抗磷脂酶A2受體抗體陰性，抗核抗體譜：抗核糖體P蛋白弱陽(yáng)性，余均陰性，余檢查未見(jiàn)特殊異常。 予停用硫普羅寧，僅暫予我院自制中成藥益腎丸(主要成分為黨參、黃芪等)、健腎丸(主要成分為發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉、黃芪等)繼續(xù)保腎治療。排除腎活檢禁忌后，行腎活檢術(shù)。

并以“硫普羅寧”、“腎臟”、“tiopronin”、“nephrotic syndrome”為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)檢索自1978年至2020年2月報(bào)道的硫普羅寧相關(guān)腎病綜合征/蛋白尿的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。對(duì)收集到的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，用科學(xué)計(jì)量學(xué)方法對(duì)患者的性別、起病年齡、硫普羅寧用藥劑量、用藥時(shí)間、治療措施及預(yù)后進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 病例臨床特點(diǎn)此例患者臨床表現(xiàn)為中等量蛋白尿，腎活檢病理提示腎小球膜性病變，結(jié)合臨床及腎臟病理，最后診斷：硫普羅寧相關(guān)繼發(fā)性膜性腎病CKD 1期。停用硫普羅寧1個(gè)月后尿蛋白部分緩解，8個(gè)月后達(dá)完全緩解并未復(fù)發(fā)近5年。

2.1.1 腎活檢光鏡：皮髓腎組織2條。24個(gè)腎小球，系膜區(qū)增寬不明顯，毛細(xì)血管袢開(kāi)放好，囊壁節(jié)段增厚。PASM-Masson：腎小球上皮側(cè)散在細(xì)顆粒狀嗜復(fù)紅物沉積。腎小管間質(zhì)慢性病變，髓質(zhì)區(qū)間質(zhì)增寬纖維化。動(dòng)脈未見(jiàn)明確病變。電鏡：足細(xì)胞足突節(jié)段融合，觀察除腎小球上皮側(cè)散在、大小不一的致密物外，尚見(jiàn)“駝峰”，系膜區(qū)未見(jiàn)電子致密物沉積。結(jié)論：腎小球膜性病變；髓質(zhì)區(qū)間質(zhì)增寬纖維化。見(jiàn)圖1。免疫熒光：腎小球8個(gè)，冰凍切片熒光染色I(xiàn)gG++，節(jié)段分布，C3++，彌漫分布，呈顆粒狀沉積于血管袢。IgA、IgM、C1q陰性。IgG亞型：熒光染色I(xiàn)gG1++、IgG2+、IgG3+、IgG4++，節(jié)段分布，呈顆粒狀沉積于血管袢。腎組織磷脂酶A2受體(PLA2R)染色陰性，腎組織1型血小板反應(yīng)蛋白7A域(THSD7A)抗原染色陰性。見(jiàn)圖2。

a：腎小球病變輕微(PAS ×400)；b：上皮側(cè)嗜復(fù)紅物沉積(右下角為黑色方框放大圖，黃色箭頭所示為上皮側(cè)嗜復(fù)紅物，PAS-Masson ×400)；c-d：黑色箭頭示上皮側(cè)散在電子致密物(EM)圖1 硫普羅寧相關(guān)繼發(fā)性膜性腎病患者腎活檢光鏡及電鏡下觀察

a:IgG++節(jié)段顆粒狀沉積于血管袢；b:C3++彌漫顆粒狀沉積于血管袢；c-f:IgG亞型均陽(yáng)性，IgG1亞型染色強(qiáng)度略高于IgG4亞型染色圖2 硫普羅寧相關(guān)繼發(fā)性膜性腎病患者腎活檢免疫熒光染色

2.1.2 隨訪2014年10月22日復(fù)診時(shí)(起病后1個(gè)月)查尿檢部分緩解：尿蛋白0.55 g/24 h，2015年5月復(fù)查尿蛋白定量0.23 g/24 h，定期復(fù)查尿檢均緩解。末次復(fù)診2018年8月8日復(fù)查尿常規(guī)尿蛋白陰性，尿蛋白定量0.23 g/24 h，截至末次復(fù)診，尿蛋白持續(xù)轉(zhuǎn)陰近3年。見(jiàn)圖3。

圖3 硫普羅寧相關(guān)繼發(fā)性膜性腎病患者隨訪尿蛋白定量和血肌酐變化

2.2 硫普羅寧致腎損害流行病學(xué)特點(diǎn)共檢索到中文文獻(xiàn)5篇[4-8]，外文文獻(xiàn)19篇[2-3,9-25]，累計(jì)有效病例54例。其中16例接受腎活檢病理診斷。明確患者性別的有13例，其中男10例(76.92%)，女3例(20.08%)，年齡在20月齡到76歲。原發(fā)病包括胱氨酸尿、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、乙型病毒性肝炎、重癥肌無(wú)力、結(jié)核等。使用硫普羅寧治療的劑量因患者年齡及原發(fā)病不同而有所差別，用藥致腎病綜合征發(fā)病時(shí)限為6周到6年。

2.3 硫普羅寧致腎損害臨床表現(xiàn)特點(diǎn)54例患者中11例(20.37%)表現(xiàn)為非腎病綜合征范圍蛋白尿，剩余43例(79.63%)均為NS表現(xiàn)，在NS患者中有4例合并急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)，余血肌酐均正常。我院病例患者臨床表現(xiàn)為中等量蛋白尿，血肌酐正常。另外Lindell等[9]統(tǒng)計(jì)的32例接受硫普羅寧治療的4～14歲患者中，3例出現(xiàn)中等量蛋白尿，其中2例腎活檢診斷膜性腎病(membranous nephropathy，MN)，此文獻(xiàn)中還發(fā)現(xiàn)這32例患者中有7例存在抗核抗體陽(yáng)性。Ferraccioli等[10]總結(jié)的硫普羅寧繼發(fā)腎損害病例中亦發(fā)現(xiàn)抗核抗體陽(yáng)性率較高。但在文獻(xiàn)復(fù)習(xí)中總結(jié)發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)報(bào)道的7例硫普羅寧致腎損害文獻(xiàn)(包括我院此例患者)中，均無(wú)抗核抗體陽(yáng)性。

2.4 硫普羅寧致腎損害病理表現(xiàn)包括我院病例在內(nèi)，接受腎活檢的17例患者中，膜性腎病(MN)9例，腎小球系膜增生性病變(mesangioprolipherative glomerulonephritis，MSPGN)1例，膜增生性腎小球腎炎(membranousprolipherative glomerulonephritis，MPGN)1例，局灶節(jié)段性腎小球硬化(focal segmental glomurular sclerosis，F(xiàn)SGS)1例，微小病變腎病(minimal change disease，MCD)5例。

2.5 硫普羅寧致腎損害治療及預(yù)后54例患者中33例預(yù)后數(shù)據(jù)不詳，余21例數(shù)據(jù)齊全的患者均于停藥后完全緩解。其中3例加用糖皮質(zhì)激素，1例加用嗎替麥考酚酯治療，余均停用硫普羅寧及僅對(duì)癥支持治療。病例中最快停藥10 d內(nèi)緩解，最長(zhǎng)不超過(guò)2個(gè)月。而我院病例亦在停藥1個(gè)月后部分緩解接近完全緩解。因隨訪間期偏長(zhǎng)，完全緩解時(shí)間為8個(gè)月。

3 討 論

本例青年男性患者，既往因結(jié)核性胸膜炎，行抗結(jié)核治療。期間加用硫普羅寧保肝治療。發(fā)現(xiàn)尿檢異常病程較短，尿檢表現(xiàn)為單純蛋白尿，血肌酐升高，抗磷脂酶A2受體抗體陰性，腎活檢病理表現(xiàn)符合膜性腎病改變，PLA2R染色陰性，不符合抗磷脂酶A2受體抗體介導(dǎo)的膜性腎病。

作為成人腎病綜合征中的常見(jiàn)病理類型，膜性腎病近十余年的認(rèn)識(shí)突飛猛進(jìn)?？沽字窤2受體抗體的發(fā)現(xiàn)具有里程碑式的意義，為膜性腎病的診斷提供了重要的價(jià)值。舊觀念認(rèn)為anti-PLA2R抗體陽(yáng)性在診斷特發(fā)性膜性腎病具有很高價(jià)值[26]。既往研究表明，接近70%～80%的膜性腎病患者anti-PLA2R抗體陽(yáng)性[27]，剩下的APLA2R陰性患者中近1%～5%存在抗1型血小板反應(yīng)蛋白7A域(THSD7A)抗體的足細(xì)胞相關(guān)抗體[28]。另外近期發(fā)現(xiàn)的在anti-PLA2R及THSD7A抗體陰性的近5%～10%膜性腎病患者中神經(jīng)組織相關(guān)蛋白-1(NELL-1)抗體陽(yáng)性[29]。剩下近25%的膜性腎病患者存在繼發(fā)因素。從常規(guī)的病理學(xué)上難以發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性膜性腎病與上述抗體介導(dǎo)的膜性腎病進(jìn)行區(qū)別，但也有研究指出，惡性腫瘤相關(guān)的膜性腎病中腎組織IgG亞型中IgG1、IgG2相對(duì)更強(qiáng)[30]。亦有研究認(rèn)為，膜性腎病患者腎組織IgG4亞型及PLA2R染色的缺失與惡性腫瘤相關(guān)膜性腎病有密切相關(guān)性[31]。此例患者血清anti-PLA2R抗體陰性，腎組織PLA2R染色陰性，腎組織IgG亞型四種亞型均陽(yáng)性，IgG1亞型較其他亞型更強(qiáng)。既往文獻(xiàn)顯示特發(fā)性膜性腎病自發(fā)緩解中位時(shí)間為14.7個(gè)月(1～66個(gè)月)，完全緩解的中位時(shí)間為38.5個(gè)月(4～120個(gè)月)[32]。此例患者達(dá)部分緩解及完全緩解的時(shí)間較短，故考慮繼發(fā)性膜性腎病。

隨著對(duì)于膜性腎病的繼發(fā)因素的認(rèn)識(shí)，重金屬/有機(jī)溶劑的接觸史以及免疫因素、惡性腫瘤等已經(jīng)可以通過(guò)仔細(xì)詢問(wèn)病史及完善檢查進(jìn)行排查。但臨床上常忽視的是一些藥物的使用亦可引起膜性腎病，如金制劑、青霉胺和布西拉明、汞、卡托普利、各種非甾體類抗炎藥物以及比較少見(jiàn)的硫普羅寧及三甲雙酮等。藥物相關(guān)膜性腎病的共同特點(diǎn)在于停用可疑藥物可使尿蛋白緩解/部分緩解[33]。

目前結(jié)合既往史，仍需排除：①抗結(jié)核藥物相關(guān)腎損害：患者起病前曾抗結(jié)核藥物治療近9個(gè)月，但距離蛋白尿出現(xiàn)前已停用1個(gè)月。起病前所用抗癆藥物亦有腎臟毒性，最常見(jiàn)以急性腎損傷為表現(xiàn)[34]。其中利福平、異煙肼均有致微小病變腎病的相關(guān)報(bào)道，但未有致膜性腎病的案例[35]。故認(rèn)為抗結(jié)核藥物引起膜性腎病可能性小。②硫普羅寧相關(guān)腎損害：患者因藥物性肝損持續(xù)服用硫普羅寧至起病前，硫普羅寧在藥物分子結(jié)構(gòu)上存在游離巰基，而含游離巰基的化合物，如青酶胺，在20世紀(jì)80年代就被認(rèn)為可致腎臟毒性，可引起蛋白尿甚至膜性腎病[36]。此例患者未使用ARB/免疫抑制劑治療，尿蛋白達(dá)部分緩解(尿蛋白下降大于50%)時(shí)間為1個(gè)月，完全緩解(尿蛋白定量<400 mg/d)時(shí)間為8個(gè)月。因此，結(jié)合臨床、病理、隨訪結(jié)果及文獻(xiàn)資料我們可以認(rèn)為此例患者為繼發(fā)于硫普羅寧的腎小球膜性病變。

本例患者原發(fā)疾病為結(jié)核性胸膜炎，硫普羅寧服用時(shí)間為6個(gè)月，尿檢為中等量蛋白尿，血肌酐正常，血清anti-PLA2R抗體陰性，病理表現(xiàn)為MN，腎組織PLA2R及TSHD7A均染色陰性，停用硫普羅寧1個(gè)月后基本緩解，符合硫普羅寧繼發(fā)膜性腎病特點(diǎn)?？偨Y(jié)來(lái)說(shuō)，硫普羅寧繼發(fā)腎損害最常見(jiàn)表現(xiàn)為腎病綜合征，亦可為非腎病范圍蛋白尿，少數(shù)患者可合并急性腎損傷，病理表現(xiàn)主要是足細(xì)胞病變?yōu)橹鳎阅ば阅I病最多見(jiàn)，其次為微小病變腎病，而非增生性病變。而文獻(xiàn)回顧中亦有1例腎活檢為膜增生性腎小球腎炎表現(xiàn)，但原始資料不詳盡，無(wú)法去排可能重度系膜增生。早在1986年Ferraccioli等[10]報(bào)道的硫普羅寧致腎臟病臨床病理總結(jié)中涵蓋6例患者，其中4例為1期膜性腎病。1990年Shibasaki等[11]報(bào)道的1例硫普羅寧致腎病綜合征的病理表現(xiàn)亦是1期膜性腎病。與我院病例類似，2014年Zheng等[12]報(bào)道了1例65歲中國(guó)男性，因重癥肌無(wú)力使用硫唑嘌呤治療后出現(xiàn)肝功能受損，加用硫普羅寧保肝治療97 d后出現(xiàn)腎病綜合征，腎活檢診斷為腎小球膜性病變，無(wú)明顯細(xì)胞增殖性病變，IgG亞型示IgG1、IgG3沿血管袢沉積，IgG2、IgG4均陰性，停用硫普羅寧，出院后第18天尿蛋白下降50%，第103天尿蛋白降至128 mg/d，恢復(fù)正常至完全緩解。從上述文獻(xiàn)回顧中可以看出硫普羅寧致膜性腎病的病理表現(xiàn)一般較輕，以1期膜性腎病表現(xiàn)為主，無(wú)顯著細(xì)胞增殖。

硫普羅寧致腎病綜合征/蛋白尿的機(jī)制尚不清楚，有文獻(xiàn)認(rèn)為硫普羅寧致免疫復(fù)合物介導(dǎo)的膜性腎病，類似于D-青霉胺誘導(dǎo)的損傷，亦與HLA-DR3抗原陽(yáng)性相關(guān)[13]。Rizzoni等[2]指出在觀察療效中發(fā)現(xiàn)撤用硫普羅寧有效，由于原發(fā)病為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，小劑量加用硫普羅寧，腎臟病不復(fù)發(fā)，所以認(rèn)為硫普羅寧致腎病綜合征與劑量相關(guān)，但病例數(shù)有限，且證據(jù)不足。硫普羅寧致腎損害最常見(jiàn)表現(xiàn)為腎病綜合征，持續(xù)浮腫及低蛋白血癥帶來(lái)各種并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加。文獻(xiàn)回顧中可見(jiàn)腎病綜合征合并AKI的病例，早期的抗凝、改善浮腫等對(duì)癥處理也是十分必要的。

綜上所述，硫普羅寧腎損害可致不同程度蛋白尿，腎病綜合征最常見(jiàn)，亦有部分患者會(huì)出現(xiàn)急性腎損傷，腎臟病理表現(xiàn)以腎小球足細(xì)胞病變?yōu)橹?，其中膜性腎病最常見(jiàn)，其次為微小病變腎病。治療上僅予以停用硫普羅寧并對(duì)癥處理即可達(dá)到理想效果。大部分患者在停藥2個(gè)月內(nèi)即可緩解。硫普羅寧治療過(guò)程中，臨床醫(yī)師需關(guān)注尿檢變化，及時(shí)發(fā)現(xiàn)及停藥，可以避免不必要的免疫抑制治療，減少相應(yīng)不良反應(yīng)的發(fā)生。文章局限性：由于大部分文獻(xiàn)年代久遠(yuǎn)，部分文獻(xiàn)為非中英文文獻(xiàn)，僅有英文摘要，無(wú)法查閱全文，無(wú)法運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。