李健雄 廖松 畢竟優(yōu) 畢文志

四肢骨與軟組織腫瘤擴大切除后易形成大段骨缺損，可采用腫瘤型假體、同種異體骨和骨搬移[1]等方式重建。由于患者術(shù)后功能好、生活質(zhì)量高，同時 3D 打印技術(shù)的廣泛開展實現(xiàn)了個體化定制，所以腫瘤型假體的應(yīng)用變得愈加廣泛[2-3]。近年來隨著腫瘤患者生存期的延長，深部感染、假體周圍骨折、無菌性松動、脫位等腫瘤型假體置換術(shù)后并發(fā)癥開始受到越來越多的關(guān)注。

傳統(tǒng)的髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的假體周圍感染率約 1%～3% 左右[4-6]，由于腫瘤患者存在一般狀況不佳、手術(shù)時間較長及軟組織缺損較大等情況，導致腫瘤型假體周圍感染的發(fā)生率要明顯高于傳統(tǒng)的髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，大約在 5.9%～17.6% 左右[7-10]，翻修術(shù)后更是可高達 43%[11]。假體周圍遲發(fā)感染是假體失效的主要原因之一，治療難度大，治療后再感染率高[12]，感染的治療往往需要多次手術(shù)，甚至可能需要截肢，嚴重影響患者的術(shù)后功能和生活質(zhì)量，因此降低腫瘤型假體周圍感染的發(fā)生率就顯得尤為重要。

本研究回顧分析了 414例腫瘤型假體置換術(shù)患者的生存狀態(tài)、假體的存留狀態(tài)、感染的發(fā)生率等，以探究腫瘤型假體周圍感染的危險因素，為減少感染的發(fā)生提供理論依據(jù)。

材料與方法

一、納入標準與排除標準

1. 納入標準：( 1) 2005年 1月至 2017年 12月，在我科行腫瘤型假體置換者；( 2) 骨與軟組織腫瘤侵犯四肢長骨行腫瘤型假體置換術(shù)者；( 3) 病理診斷明確者；( 4) 隨訪過程中發(fā)生假體周圍感染者；( 5) 在我院接受感染清創(chuàng)或假體翻修手術(shù)；( 6)隨訪資料完整者。

2. 排除標準：( 1) 初診時 Enneking 分期為 III期[13]者；( 2) 行半關(guān)節(jié)假體、間置性假體或異體骨-假體復(fù)合物置換者；( 3) 淺表切口感染未累及假體者；( 4) 在我院治療療程不完整或臨床資料不全者；( 5) 隨訪時間＜12個月者。

二、臨床基本資料

本研究共納入 414例，男 276例，女 138例；年齡 10～71歲，平均 33歲。原發(fā)性腫瘤 392例( 包括骨肉瘤 260例，骨巨細胞瘤 70例，軟骨肉瘤23例，尤文氏肉瘤7例，血液系統(tǒng)腫瘤 5例，其它類型腫瘤 27例 )，轉(zhuǎn)移性腫瘤 22例。所有患者的病理類型由術(shù)前活檢和術(shù)后常規(guī)病理證實。假體類型中，肩關(guān)節(jié)假體 ( 含全肱骨假體 ) 40例，髖關(guān)節(jié)假體 59例，股骨遠端膝關(guān)節(jié)假體 225例，脛骨近端膝關(guān)節(jié)假體 85例，全股骨假體 5例。記錄患者初次假體置換術(shù)前 BMI、白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比以及術(shù)中截骨長度、手術(shù)時間、術(shù)中出血量等情況( 表 1)。

三、輔助治療

骨肉瘤、尤文氏肉瘤等原發(fā)性高度惡性骨與軟組織腫瘤患者均接受新輔助化療。新輔助化療期間根據(jù)癥狀、體征及 MRI 綜合評估化療敏感性，適時調(diào)整化療方案；術(shù)后結(jié)合病理結(jié)果，采用原方案或更換新方案進行化療。對于血液系統(tǒng)腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤，請血液內(nèi)科、原發(fā)病科室和腫瘤內(nèi)科綜合評估后，決定是否化療。尤文氏肉瘤等對放療敏感或存在病理性骨折等高復(fù)發(fā)風險的腫瘤患者，與原發(fā)病科室、放射治療科進行多學科討論決定是否放療。

四、腫瘤型假體周圍感染的診斷

腫瘤型假體周圍感染的診斷需要結(jié)合病史、體格檢查、血清學以及微生物學結(jié)果綜合分析得出。當患者符合下列條件之一，即可診斷腫瘤型假體周圍感染：( 1) 形成明確通向假體的竇道；( 2) 關(guān)節(jié)腔內(nèi)穿刺出膿性物質(zhì)；( 3) 兩次微生物培養(yǎng)陽性且培養(yǎng)出相同的微生物，或雖然微生物培養(yǎng)陰性，但存在明顯的臨床癥狀或血清學指標異常 ( 關(guān)節(jié)紅腫熱痛或C-反應(yīng)蛋白、血沉等炎性指標異常升高等 )；( 4) 術(shù)中快速冰凍病理顯示每高倍鏡視野下中性粒細胞計數(shù)＞10個。假體置換術(shù)后 3個月內(nèi)發(fā)生的感染，稱為急性腫瘤型假體周圍感染；假體置換術(shù)后 3個月后發(fā)生的感染，稱為慢性腫瘤型假體周圍感染。

五、隨訪

表1 腫瘤型假體置換術(shù)患者的基本資料Tab.1Demographic data of patients after megaprosthetic replacement

通過電子病歷系統(tǒng)、門診及電話隨訪等方式進行隨訪觀察，術(shù)后 1年內(nèi)每 3個月隨訪 1次，2～3年內(nèi)每 6個月隨訪 1次，隨后每年隨訪 1次。每次隨訪通過查體、炎性指標、B 超等監(jiān)測假體周圍感染，通過 X 線片、胸部 CT、ECT 及 PET-CT 等監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。

對于發(fā)生假體周圍感染的患者，感染控制的臨床標準為：在 1年的隨訪周期內(nèi)，關(guān)節(jié)未出現(xiàn)紅腫熱痛等情況，且血清學檢查顯示白細胞、C-反應(yīng)蛋白、血沉等炎性指標正常。若出現(xiàn)疑似假體周圍感染的臨床癥狀或?qū)嶒炇覚z查，行關(guān)節(jié)腔穿刺檢查，必要時行手術(shù)探查；若術(shù)中未發(fā)現(xiàn)與關(guān)節(jié)相通的竇道且沒有兩次及以上培養(yǎng)出相同的微生物，則判定為感染控制。若超過 1年再次發(fā)生感染，則診斷為新發(fā)腫瘤型假體周圍感染。

六、統(tǒng)計學處理

應(yīng)用 SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計學分析，患者的生存情況及假體的留存情況用 Kaplan-Meier 生存曲線描述。危險因素分析采用單因素及多因素 Logistic 回歸分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、腫瘤學結(jié)果

本組 414例平均隨訪 82.8( median 80.5，12～165) 個月，良性或侵襲性腫瘤患者 3年總體生存率 94%，5年總體生存率 92%，10年總體生存率83%。惡性腫瘤患者 3年總體生存率 78%，5年總體生存率 70%，10年總體生存率 56%，其中骨肉瘤患者 3年總體生存率 81%，5年總體生存率 75%，10年總體生存率 60% ( 圖 1)。

二、假體周圍感染的發(fā)生率與治療

至隨訪結(jié)束，本組 37例病例發(fā)生了假體周圍感染，6例急性感染，31例慢性感染，感染的發(fā)生率為 8.9% ( 37/ 414)；其中肩關(guān)節(jié)假體 ( 含全肱骨假體 ) 感染率為 2.5% ( 1/ 40)，脛骨近端膝關(guān)節(jié)假體感染率為 16.5% ( 14/ 85)，全股骨假體感染率為 40%( 2/ 5)?；颊咭蚣袤w感染或腫瘤復(fù)發(fā)等因素常導致假體失敗，本組患者中假體 3年存留率 79%，5年存留率 70%，10年存留率 51% ( 圖 1)。

在發(fā)生假體周圍感染的 37例中，以單一病原菌感染為主，其中金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌最多見，占 62%；革蘭氏陰性菌中主要包括大腸桿菌和屎腸球菌等。4例存在假體感染的臨床癥狀或?qū)嶒炇覚z查，但微生物學培養(yǎng)陰性 ( 圖 2，表 2)。

3例發(fā)生急性腫瘤型假體周圍感染的病例行抗生素抑菌治療，經(jīng)過 62、41、82個月的隨訪，感染得到控制。18例接受清創(chuàng)灌洗保留假體 ( debridement，antibiotics，irrigation and implant retention，DAIR )，其中 13例獲平均 75.8個月的隨訪，未發(fā)生再感染；5例治療后再感染的病例，3例分別于術(shù)后 7、6、19個月截肢，2例于術(shù)后 1、48個月接受二期翻修。1例接受一期翻修，經(jīng)過 75個月的隨訪，未發(fā)生再感染。15例接受抗生素骨水泥占位器植入、二期翻修，感染得到良好控制，術(shù)后未發(fā)生再感染 ( 圖 3)。不同方法感染控制率：抗生素抑菌治療為 100% ( 3/ 3)，清創(chuàng)灌洗保留假體為 72.2% ( 13/18)，一期翻修為 100% ( 1/ 1)，二期翻修為 100%( 15/ 15)，截肢為 100% ( 5/ 5)。對于 37例腫瘤型假體周圍感染的治療，治療后再感染率為 13.5% ( 5/37)；32例保肢成功，5例為控制感染行截肢治療，保肢率為 86.5% ( 32/ 37)。

三、危險因素分析

單因素及多因素 Logistic 回歸分析顯示中性粒細胞百分比、脛骨近端、手術(shù)史、放療、手術(shù)時間與腫瘤型假體周圍感染有關(guān)，而白細胞計數(shù)、股骨近端、轉(zhuǎn)移瘤、化療、截骨長度、術(shù)中失血量與感染無關(guān) ( 表 2)。

圖2 腫瘤型假體周圍感染的病原菌譜Fig.2Spectrum of microorganism in patients with PMΙ

表2 腫瘤型假體周圍感染的單因素及多因素 Logistic 回歸Tab.2Univariate and multivariate logistic regression analyses of PMΙ risk factors

圖3 患者，女，12歲，左股骨遠端骨肉瘤 a：術(shù)前下肢全長X 線片；b～c：術(shù)后X 線正側(cè)位；d：術(shù)后4個月切口破潰；e：關(guān)節(jié)穿刺液；f：抗生素骨水泥占位器；g：術(shù)中抗生素骨水泥占位器植入；h：翻修術(shù)前下肢全長 X 線片；i～j：翻修術(shù)后 X 線正側(cè)位Fig.3A 12-year old female with osteosarcomain the left distal femur a: Preoperative X-ray image; b - c:Postoperative AP and lateral X-ray images;d: Wound dehiscence 4 monthsafter operation; e: Joint drainage; f: Antibiotic loaded cement spacer;g: Ιmplant of the spacer;h: X-ray image of lower limbs before revision;i - j: AP and lateral X-ray images of lower limbs after revision

討 論

隨著骨腫瘤影像診斷和綜合治療方式的進步，保肢率達 90% 以上[14]；由于原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤好發(fā)于四肢長骨干骺端，再加上假體具有術(shù)后即刻穩(wěn)定性好、患者康復(fù)快等優(yōu)勢，采用腫瘤型假體置換已經(jīng)成為臨床的重要選擇。盡管采取了許多措施以減少術(shù)后感染的發(fā)生，但腫瘤型假體周圍感染的發(fā)生率依然居高不下。Henderson 等[15]的研究表明，感染與腫瘤進展是假體置換術(shù)后早期最主要的并發(fā)癥。本組 414例中 37例發(fā)生假體周圍感染，感染率為 8.9%，與文獻報道相近[8,10]。值得注意的是，假體周圍感染治療時間長、費用高、治療后再感染率高[12]，給患者帶來了沉重的心理和經(jīng)濟負擔。本研究就是希望通過研究腫瘤型假體感染發(fā)生的危險因素，為假體周圍感染的防治措施提供理論依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)中性粒細胞百分比與感染有關(guān)，而白細胞計數(shù)與感染無關(guān)。中性粒細胞具有趨化、吞噬和殺菌作用，循環(huán)池內(nèi)的中性粒細胞減少會增加感染的風險。目前關(guān)于腫瘤型假體周圍感染的研究認為中性粒細胞缺乏性發(fā)熱 ( febrile neutropenia，F(xiàn)N )與感染無關(guān)[16]，但《腫瘤化療導致的中性粒細胞減少診治專家共識 ( 2019年版 ) 》中明確指出，對于存在 FN 高風險的患者，其感染風險也隨之增加，積極預(yù)防性應(yīng)用粒細胞集落刺激因子 ( granulocyte colony stimulating factor，G-CSF ) 可以降低感染發(fā)生率。本研究感染組中中性粒細胞百分比平均為 50%，筆者建議對于化療后行腫瘤假體置換術(shù)的患者，監(jiān)測血常規(guī)中的中性粒細胞百分比和絕對值，對于低于正常值下限的患者，應(yīng)用 G-CSF 進行糾正。關(guān)于 BMI 與傳統(tǒng)的髖、膝關(guān)節(jié)假體周圍感染的研究較多，BMI 越高，感染風險越大[17-18]；Peel 等[16]對 121例行腫瘤型假體置換患者的研究也提示，BMI 與感染率呈正相關(guān)。但是本研究未發(fā)現(xiàn) BMI 與感染之間的關(guān)系，可能與本研究納入病例中骨肉瘤、尤文氏肉瘤等原發(fā)性高度惡性腫瘤占半數(shù)以上，術(shù)前常須接受多次新輔助化療，導致手術(shù)時BMI 正常或甚至低于正常。本研究感染組 BMI 平均為 22.7±4.3，而 Peel 等的研究中 BMI 中位數(shù)為 28有關(guān)。Dowsey 等[17]的研究證實低 BMI 與高感染率無關(guān)。

腫瘤部位與假體周圍感染的發(fā)生密切相關(guān)[16,19-21]肩關(guān)節(jié)假體置換術(shù)后感染率最低，Witting 等[22]的研究報道肱骨近端腫瘤切除行假體置換，假體無感染留存率可達 100%；本研究中感染率為 2.5%，與 Peel 等的報道接近[16]。但是某些解剖部位如骨盆、脛骨近端、股骨近端等假體置換術(shù)后感染率較高。脛骨近端及股骨近端腫瘤切除后，軟組織覆蓋差，術(shù)后感染率明顯高于股骨遠端。對于股骨近端假體置換,原來認為截肢是感染后治療的必然選擇[21]；Ercolano 等[9]對腫瘤型髖關(guān)節(jié)假體周圍感染的保肢治療進行了嘗試，感染控制率在 40% 左右。脛骨近端是腫瘤型假體周圍感染的獨立危險因素，臨床上往往選擇腓腸肌內(nèi)側(cè)頭轉(zhuǎn)位降低術(shù)后感染風險，Jeys 等[23]報道感染率可由 45% 降低至 3%。本組并未對所有初次行脛骨近端腫瘤型假體置換的患者行腓腸肌內(nèi)側(cè)頭轉(zhuǎn)位修復(fù)術(shù)，術(shù)后感染率為16.5%，并未顯著高于國內(nèi)外文獻報道，與加強無菌操作以及良好的軟組織重建有關(guān)；此外，感染是各種原因?qū)е碌姆奘中g(shù)術(shù)后最主要的并發(fā)癥，發(fā)生率可高達 39%[12]，腓腸肌內(nèi)側(cè)頭的預(yù)留為降低翻修術(shù)后感染創(chuàng)造了條件。

Theil 等[12]的研究顯示，放療尤其是術(shù)后放療，會顯著增加感染的發(fā)生率；本研究也證實了這一點，19例接受術(shù)后放療的患者感染率達 26.3%( 5/ 19)。放療在降低局部復(fù)發(fā)率的同時，也會導致局部軟組織條件更差，從而增加感染率；但是，Mavrogenis 等[24]對 70例接受新輔助放化療患者的研究表明大劑量新輔助放療或化療并不會增加假體感染的風險 (P＝0.5480)。所以當腫瘤患者必須接受放射治療時，推薦術(shù)前放療而非術(shù)后放療。與國內(nèi)外許多研究類似[16,20,24]，本研究發(fā)現(xiàn)化療與假體置換術(shù)后感染無關(guān)，所以當患者切口愈合良好、一般情況允許的情況下，應(yīng)盡早開始術(shù)后化療，縮短化療延誤，提高遠期生存率。

手術(shù)史和手術(shù)時間與感染密切相關(guān)。患者因腫瘤復(fù)發(fā)或機械性因素如假體周圍骨折、無菌性松動、斷裂等需要接受多次手術(shù)，增加術(shù)區(qū)暴露風險的同時，也會使局部軟組織條件變差。可延長假體在兒童惡性骨腫瘤保肢治療方面有著良好的應(yīng)用前景，但因患兒生長發(fā)育過程中需要多次行延長手術(shù)解決肢體不等長等問題，增加了假體感染的風險；Jeys 等[2]分析了 136例腫瘤型假體置換術(shù)后感染，發(fā)現(xiàn)兒童可延長假體是感染的危險因素，可能需要通過改進延長方式降低感染風險。腫瘤型假體置換術(shù)相較于傳統(tǒng)的髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，手術(shù)時間長，與解剖關(guān)系復(fù)雜、骨缺損較大、追求良好的外科邊界等有關(guān)。對于惡性骨腫瘤如骨肉瘤等，良好的新輔助化療能使腫瘤范圍局限、水腫范圍縮小，利用MRI 術(shù)前評估手術(shù)范圍[25]，間室外進行切除，在縮短手術(shù)時間、減少出血量的同時，也降低了術(shù)后復(fù)發(fā)的風險。

除加強無菌觀念外，圍手術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用抗生素是降低感染率的有效措施。但是，預(yù)防性應(yīng)用抗生素的時間、類型等臨床上尚無統(tǒng)一的方案[26-27]，考慮到放療、化療及軟組織缺損等問題，目前中華醫(yī)學會骨科學分會骨腫瘤學組四肢骨肉瘤保肢治療指南建議腫瘤型假體置換術(shù)后按照 II 類傷口使用抗生素[28]。引流管在傳統(tǒng)髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后降低感染的作用明確[18]，腫瘤患者由于軟組織缺損較大，容易形成死腔，須延長引流管留置時間以減少血腫的形成，但是是否會因此增加感染率目前尚不可知。Li 等[29]在骨肉瘤患者術(shù)后常規(guī) 3天拔除引流管，感染率約 7.5%；本研究中，當 24h 引流液＜50ml 時，在拔除引流管的同時停用抗生素。除此之外，目前臨床上主要采用銀涂層或碘涂層腫瘤型假體作為降低感染率的措施[19,30]。銀涂層腫瘤型假體主要應(yīng)用于具有高感染風險的初次置換以及腫瘤型假體各類翻修手術(shù)中，能有效降低術(shù)后感染的發(fā)生率。但 Streitbuerger 等[19]的研究顯示，銀離子只能在假體表面發(fā)揮作用，腫瘤型假體置換術(shù)后由于軟組織缺損較大，易形成血腫和積液，會導致銀離子從假體表面解離、與蛋白結(jié)合從而失活，從而導致細菌定植的增加，所以其有效性有待進一步驗證。

當然，本研究還有許多局限性：( 1) 本研究是回顧性研究，未能實現(xiàn)隨機化分組和設(shè)置合理的對照組；( 2) 由于骨腫瘤的發(fā)病率低，同時術(shù)后較低的感染率以及相對嚴格的納入標準與排標準使得納入研究的患者的數(shù)量較少；( 3) 由于本研究并未納入間置性假體及半關(guān)節(jié)假體，導致感染率可能較真實存在偏差。

總之，腫瘤型假體遲發(fā)周圍感染發(fā)生率高、治療難度大，骨腫瘤外科醫(yī)師在實現(xiàn)保肢的同時應(yīng)盡量減少感染的發(fā)生；明確感染的危險因素、采取預(yù)防性措施是降低感染率的可行方案。