龔濤軍 何梅 王一天 閔理 周勇 羅翼 段宏 屠重棋

軟組織肉瘤 ( soft tissue sarcoma，STS ) 是罕見的惡性間質腫瘤，包括超過 70個不同和高度多樣化的組織亞型，滑膜肉瘤 ( synovial sarcoma，SS ) 占所有STS 的比例為 5%～10%，腺泡樣軟組織肉瘤 ( alveolar soft part sarcoma，ASPS ) 占所有 STS 的比例僅為0.5%～1.0%，都具有特征性染色體易位及融合基因形成[1-5]。對于未發(fā)生轉移的患者，多學科治療方法包括化療和局部治療 ( 手術和放療 ) 已經極大改善了 STS 患者的生存率。然而，部分患者在初次就診時就已經發(fā)生了遠處轉移[4,6]，最常轉移病灶為肺部( 80% )，其它常見轉移病灶為淋巴結 ( 20% )，骨( 9.9% ) 和肝臟 ( 4.5% ) 等，這些患者的 5年生存率僅為 20%～30%[7-9]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡 ( NCCN ) 建議對于晚期、不適合手術以及轉移性軟組織惡性腫瘤而言，化療為一線治療方案，但是晚期或者轉移性STS 通常對于傳統(tǒng)細胞毒性化療藥物不敏感[4,9]。

病理性血管生成在骨與軟組織惡性腫瘤進展、侵犯和轉移中具有關鍵作用，因此血管生成抑制劑治療晚期或轉移性 STS 可能有效。許多抗血管生成靶向藥物已經應用于 STS 治療，包括帕唑帕尼[10]、克唑替尼[11]、索拉非尼[12]和安羅替尼[13]等。

阿帕替尼是新興的酪氨酸激酶受體抑制劑，選擇性作用于血管內皮生長因子受體 2( VEGFR-2)ATP 結合位點，阻止下游信號傳導通路，從而抑制腫瘤血管生成[14-15]。阿帕替尼治療晚期胃癌能夠延長患者的無進展生存期 ( PFS ) 和總體生存期( OS )[16]。因此認為阿帕替尼可作為各類難治性肉瘤的一種治療選擇，包括血管肉瘤，黏液樣 / 小圓細胞脂肪肉瘤，SS，未分化多形性肉瘤，骨肉瘤，橫紋肌肉瘤以及 ASPS 等[17-20]。

資料與方法

一、納入標準與排除標準

1. 納入標準：( 1) 2015年 1月 1日至 2018年7月 18日，在本院接受治療的 STS 患者；( 2) 組織學證實為 SS 或腺泡樣肉瘤者；( 3) 患者不適合接受根治治療 ( 病灶不能切除或有遠處轉移或復發(fā) )者；( 4) 無惡性腫瘤史者；( 5) 未接受過靶向治療者；( 6) 臨床資料完整者。

2. 排除標準：( 1) 組織學未證實為 STS 者；( 2)先前有惡性腫瘤史者；( 3) 先前于外院接受治療者；( 4) 臨床資料不完整者；( 5) 失訪者。

二、臨床資料

本研究共納入 27例 ( 表 1，2)。所有患者病理分級均為 3級或 4級。27例平均年齡為 30.2( 8～71) 歲，平均隨訪 13.7( 2.8～34.1) 個月。22例出現(xiàn)遠處轉移 ( 包括肺部和骨轉移 )，5例局部復發(fā)。27例中，5例將阿帕替尼作為一線治療，19例將阿帕替尼作為二線治療，3例將阿帕替尼作為三線治療。19例二線治療患者中，14例化療為一線治療，5例手術為一線治療；3例三線治療患者中，手術為一線治療，化療為二線治療。

表1 患者信息Tab.1Patients' characteristics

三、治療方法

本組阿帕替尼的推薦劑量為 500mg 每日 1次，年齡低于 10歲的患者，劑量減少為 250mg 每日1次，28天為一個治療周期，根據(jù)治療過程中的藥物反應效果，酌情調整藥物劑量或終止治療。毒性限制劑量 ( DLT ) 定義為可能或確切藥物相關毒性反應達到 3級或 4級。

四、有效性與安全性評估

根據(jù)實體瘤反應性評價標準 ( RECIST version 1.1)評估治療效果，記錄客觀緩解率 ( ORR )，即達到完全緩解 ( CR ) 和部分緩解 ( PR ) 的病例數(shù)所占百分比，以及阿帕替尼治療后的 PFS 和 OS，同時記錄治療過程中出現(xiàn)的不良反應。治療有效性主要通過 CT評估肺轉移病灶，MRI 評估原發(fā)病灶。另外，依據(jù)“不良反應通用評價標準”[27]評估不良反應 ( AEs )的發(fā)生率及嚴重程度。

五、數(shù)據(jù)分析

Kaplan-Meier 生存曲線用于評估 PFS 和 OS，使用 GraphPad Prism7.0軟件分析數(shù)據(jù)。PFS 定義為確診日期至疾病進展日期或最后一次隨訪日期為止所包含的時間段，OS 定義為確診日期至死亡或失訪為止所包含的時間段。通過對數(shù)秩檢驗評估 PFS 和 OS的顯著性 (P＜0.05雙側檢驗 )。

表2 阿帕替尼治療 27例軟組織肉瘤患者信息總覽Tab.2Clinical characteristics of 27STS patients treated with apatinib

結 果

一、患者信息 ( 表 2)

二、有效性

直至末次隨訪，4例 S S 患者已世。依據(jù)RECIST，本組 27例中，1例 CR，14例 PR，8例穩(wěn)定狀態(tài) ( SD )，4例疾病進展 ( PD ) ( 表 2)?；颊咧形?PFS 為 12.38個月 ( 95%CI，12.23-NE )。但是中位 OS 尚未獲得 ( 圖 1，2)。ORR 為 55.6% ( 12.16～100.00)，疾病控制率 ( DCR ) 為 85.2% ( 34.39～100.00) ( 圖 3，表 3)。

三、安全性

表3 治療效果方案及評估Tab.3Patients' clinical treatment evaluations

本組 27例的毒性反應見表 4，患者在使用阿帕替尼初始階段不良反應均較嚴重，絕大多數(shù)患者經積極對癥治療后較輕微 ( 1級或 2級 ) 并趨于平穩(wěn)。但是，有少部分患者不良反應較為嚴重且難以控制，1例出現(xiàn) 3級或 4級的頭痛，1例 8歲患兒出現(xiàn)2級的手足皮膚反應但不能耐受，均停藥，其余患者未有因不良反應而停藥。

表4 不良反應Tab.4Adverse events

圖1 無進展期生存期Fig.1Progression-free survival

圖2 總體生存期Fig.2Overall survival

討 論

STS 通常具有高轉移潛能并且易對傳統(tǒng)化療藥物產生耐藥，軟組織惡性腫瘤的耐藥機制復雜多變，可涉及癌癥干細胞的遺傳耐藥性，藥物代謝酶，對信號傳導通路的調節(jié)以及腫瘤異質性等[21]，同時，其預后取決于腫瘤危險因素：高級別腫瘤，瘤徑＞5cm，原發(fā)部位，診斷時年齡＞10歲，腫瘤向周圍組織侵犯，腫瘤邊界＞R0等[26]。

圖3 該 ASPS 患者的最佳治療效果為 CR，圖為使用阿帕替尼治療前 ( a ) 與治療后 ( b ) 肺部 CT 對比Fig.3ASPS patient with best response of CR. Lung CT images showed the differences before ( a ) and after ( b ) apatinib administration

先前諸多文獻報道已經證實 STS 患者中強表達與血管生成相關的基因，如血管內皮生長因子受體 1( VEGFR-1)，VEGFR-2，VEGFR-3，表皮生長因子 ( EGF )，MET，RET，血小板源生長因子 B( PDGFB ) 以及遺傳免疫相關受體，例如 toll 樣受體 2( TLR2) 和 TLR9[22-23]。VEGF 的表達水平與 STS 患者的預后密切相關，VEGF 在腫瘤的血管生成中有著十分重要的作用，抑制 VEGF 表達可以抑制腫瘤的生長，而 VEGFR-2是公認的 VEGF 誘導表型的關鍵調質[24]。特異性 VEGFR-2抑制劑阿帕替尼于2014獲中國食品藥品監(jiān)督管理局批準，用于治療晚期或轉移性胃癌和胃食管交界處腺癌。

圖4 該 SS 患者的最佳治療效果為 PR，圖為使用阿帕替尼治療前 ( a ) 與治療后 1個月 ( b )，治療后 3個月 ( c ) 肺部 CT 對比Fig.4SS patient with best response of PR. Lung CT showed the differences before ( a ), one month ( b ) and 3months ( c ) after apatinib administration

Zhu 等[20]將阿帕替尼作為二線治療選擇，ORR為 33.3%；Xie 等[19]將阿帕替尼作為二線治療或三線治療方案，最終阿帕替尼治療骨肉瘤、尤文氏肉瘤、軟骨肉瘤以及 STS 的 ORR 分別為 40.9%( 9/ 22)，70.0% ( 7/ 10)，100.0% ( 3/ 3)，71.4%( 15/ 21)。

本研究的主要目的是評估阿帕替尼治療轉移性STS ( SS 及 ASPS ) 患者的有效性及安全性。其中，1例 CR，14例 PR，8例 SD，4例 PD，ORR 及 DCR分別為 55.6% ( 12.16～100.00)、85.2% ( 34.39～100.00)。值得注意的是，1例 ASPS 患者達到了CR，其在接受阿帕替尼治療之前，使用傳統(tǒng)化療藥物治療效果不佳，因此將阿帕替尼作為二線治療。出于經濟原因，此例患者在接受阿帕替尼治療后 5.8個月退出了治療。至末次隨訪，患者再次出現(xiàn)肺部轉移，與最初的胸部 CT 對比，反應性可評估為 PR，筆者認為，與先前報道之間的差異在于化療與否。Xie 等報道阿帕替尼治療 STS 的 ORR 為71.4% ( 15/ 21)，但為短期結果。本研究的 ORR 為55.6%，但所納入患者已有轉移或局部復發(fā)，均屬于中晚期。大多數(shù)患者仍處于 PR 或疾病穩(wěn)定狀態(tài)階段，因此緩解的持續(xù)時間還不能得知。阿帕替尼的每日劑量為 500mg，對于年齡＜10歲的患者劑量降低為每日 250mg，而低于 250mg 的劑量也有報道。因此，本研究的 ORR 可能受藥物劑量的影響。

Van 等[25]建議，藥物治療有效指標為：對于一線治療，6個月 PFS 為 30%～56%；對于二線治療，3個月 PFS＞40%。因此，本研究結果表明對于難治性 STS 的患者而言，阿帕替尼可以作為一線治療或二線治療選擇。

本組常見的不良反應包括手足皮膚反應 48.1%( 13/ 27)，胃腸道反應 48.1% ( 13/ 27)，毛發(fā)色素減退 29.6% ( 8/ 17)，口腔潰瘍 22.2% ( 6/ 27)。其余少見不良反應為乏力、納差、頭痛、傷口愈合困難、高血壓、月經紊亂等 ( 表 4) 。先前文獻報道指出，出現(xiàn) 3級或 4級嚴重不良反應，特別是 3級或4級高血壓及手足皮膚反應的患者有更長的 PFS，本研究并未發(fā)現(xiàn)類似結果。本組 27例中，1例出現(xiàn)3級或 4級的頭痛，1例 8歲患兒出現(xiàn) 2級的手足反應綜合征但不能耐受，均停藥，其余患者未有因不良反應而停藥。

本研究的局限性：( 1) 該研究為回顧性研究，納入標準不如正規(guī)前瞻性試驗嚴格；( 2) 樣本量較小；( 3) 平均隨訪時間較短；( 4) 部分患者聯(lián)合化療；( 5) 盡管阿帕替尼是特定的 VEGFR-2抑制劑，但其能否抑制 EGF、PDGFR α / β、AURORA-B、Ret、c-FMS 和 c-Kit 等因子活性還尚未可知。

總之，對于 STS 患者而言，阿帕替尼可作為三線或二線甚至一線治療選擇用藥。其有效性和安全性，仍須多中心、大樣本、前瞻性研究的長期隨訪結果驗證。