李想 高永寶 王璐 王曉 魏晶

【摘要】 研究目的：通過(guò)對(duì)遼寧省原料藥生產(chǎn)企業(yè)GMP認(rèn)證檢查中發(fā)現(xiàn)缺陷的分析，推進(jìn)原料藥企業(yè)對(duì)GMP的理解，提高企業(yè)的管理水平。主要方法：對(duì)2018年至2019年遼寧省原料藥企業(yè)藥品GMP認(rèn)證檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)主要問(wèn)題進(jìn)行分類(lèi)總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：通過(guò)對(duì)缺陷進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，原料藥企業(yè)在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、附錄等方面的管理較為薄弱，建議原料藥生產(chǎn)企業(yè)務(wù)實(shí)人員培訓(xùn)，做好物料管控、確認(rèn)與驗(yàn)證及文件管理工作，重視變更和偏差管理，提高質(zhì)量意識(shí)。

【關(guān)鍵詞】 原料藥;GMP認(rèn)證;高頻缺陷

Abstract： Objective： Through the analysis of the defects found in the Good Manufacture Practice（GMP） certification inspection of active pharmaceutical ingredients（API） manufacturers in Liaoning Province ， promote the understanding of GMP by manufacturers.. Methods：Statistical analysis was performed on the defects found in the GMP certification inspection of Liaoning Province from 2018 to 2019， and the defect items in the GMP certification inspection were classified and summarized.Results and Conclusion： API manufacturers are weak in quality control and quality assurance， document management， appendices， etc.， .， it is recommended to implement the training of operators in every personnel; strengthen the materials supervision; improve the confirmation and verification; pay attention to details and do a good job of confirmation and verification; systemize document management and standardize record filling; attach importance to change and deviation management， and improve quality awareness.

Key words： active pharmaceutical ingredients;GMP certification;main defects

本文對(duì)2018年至2019年遼寧省原料藥企業(yè)藥品GMP認(rèn)證檢查工作中發(fā)現(xiàn)的高頻缺陷進(jìn)行針對(duì)性的分析，并提出相應(yīng)的改進(jìn)措施和建議，為原料藥企業(yè)GMP實(shí)施的規(guī)范性提供參考。

1 認(rèn)證檢查情況概述

2018年至2019年，遼寧省認(rèn)證審評(píng)院共接收原料藥企業(yè)新修訂藥品GMP認(rèn)證申請(qǐng)16家次。發(fā)現(xiàn)缺陷項(xiàng)目總計(jì)136項(xiàng)，其中嚴(yán)重缺陷0項(xiàng)、主要缺陷6項(xiàng)，一般缺陷130項(xiàng)，主要缺陷及一般缺陷分別占總?cè)毕莸?.4%、95.6%;具體見(jiàn)圖1。

缺陷數(shù)量居前三位的章節(jié)分別為質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、其他（含原料藥、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)、確認(rèn)與驗(yàn)證附錄），數(shù)量分別為37項(xiàng)、35項(xiàng)以及22項(xiàng)，分布情況見(jiàn)圖2。

認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查各章節(jié)缺陷數(shù)量

2 缺陷項(xiàng)目描述與分析

2.1 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證部分

2.1.1 質(zhì)量控制方面

質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的相關(guān)記錄不規(guī)范或記錄不全面，典型缺陷舉例如下：

1）某品種成品批檢驗(yàn)記錄中【鑒別】項(xiàng)紅外圖譜中未體現(xiàn)采集時(shí)間信息。

2）0.1 mol/L硫代硫酸鈉滴定液配制記錄未按《滴定液管理規(guī)定》進(jìn)行F值計(jì)算。

3）某原料成品批檢驗(yàn)記錄中，含量測(cè)定項(xiàng)下未設(shè)置樣品和對(duì)照品的具體稀釋步驟及對(duì)照品稱(chēng)量項(xiàng)目。

4）部分批檢驗(yàn)記錄記載的信息不全，如：熔點(diǎn)測(cè)定項(xiàng)未記錄樣品的制備過(guò)程;含量測(cè)定項(xiàng)未記錄實(shí)驗(yàn)室溫度。

5）對(duì)氮?dú)赓A罐的氮?dú)舛ㄆ诒O(jiān)測(cè)含氧量，并通過(guò)氧含量計(jì)算氮?dú)饧兌?，此?jì)算方法不準(zhǔn)確。

2.1.2 穩(wěn)定性考察存在不足

1）長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)留樣某品種臺(tái)賬顯示剩余12瓶，實(shí)際檢查中發(fā)現(xiàn)剩余6瓶，與臺(tái)賬不符;

2）《某原料中間產(chǎn)品穩(wěn)定性考察方案》中，中間體1及中間體2的穩(wěn)定性考察周期均為18天，但工藝規(guī)程規(guī)定中間體1暫存時(shí)限為1個(gè)月，中間體2暫存時(shí)限為12個(gè)月，缺乏數(shù)據(jù)支持。

2.1.3 質(zhì)量保證方面

2.1.3.1 規(guī)程不能指導(dǎo)實(shí)際操作

1）輔料蔗糖比旋度測(cè)定未注明取樣量和操作過(guò)程;

2）紅外鑒別項(xiàng)未附紅外標(biāo)準(zhǔn)圖譜;

3）企業(yè)未建立關(guān)于修改積分參數(shù)和進(jìn)行手動(dòng)積分的色譜系統(tǒng)積分操作規(guī)程;

4）企業(yè)《化工原料取樣操作程序》未規(guī)定在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上選取有代表性的樣品進(jìn)行取樣（例如，未考慮運(yùn)輸途中的最差條件）。

2.1.3.2 變更、偏差管理不到位

1）物料供應(yīng)商發(fā)生變化時(shí)，企業(yè)進(jìn)行了供應(yīng)商審計(jì)和評(píng)估批準(zhǔn)，但質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢驗(yàn)指標(biāo)發(fā)生變化時(shí)，企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)未調(diào)整。如：甲胺鹽酸鹽，供應(yīng)商為常州某所，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)：未設(shè)干燥失重檢測(cè)項(xiàng)，生產(chǎn)廠家檢驗(yàn)報(bào)告單中有該檢測(cè)項(xiàng)目;

2）精餾塔加熱方式由導(dǎo)熱油加熱變更電加熱，個(gè)別文件未及時(shí)變更，如：某車(chē)間精餾系統(tǒng)確認(rèn)文件中未包含精餾塔電加熱確認(rèn)內(nèi)容;

3）《偏差和糾正預(yù)防措施管理規(guī)程》未對(duì)重復(fù)出現(xiàn)的偏差如何處理進(jìn)行規(guī)定。

2.1.3.3 供應(yīng)商管理方面存在不足

1）參與反應(yīng)的關(guān)鍵物料未作為主要物料納入現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)范圍;

2）企業(yè)確定的合格供應(yīng)商中，部分供應(yīng)商長(zhǎng)期未發(fā)生購(gòu)進(jìn)業(yè)務(wù)，但企業(yè)管理文件中未明確此類(lèi)供應(yīng)商的審計(jì)、評(píng)估方式;

3）企業(yè)供應(yīng)商審計(jì)人員缺少化工專(zhuān)業(yè)知識(shí)的培訓(xùn)。

2.1.3.4 缺陷分析

企業(yè)首先要加強(qiáng)質(zhì)量控制與質(zhì)量保證意識(shí)，不論質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室還是車(chē)間生產(chǎn)，文件的起草、審核、批準(zhǔn)等管理過(guò)程及實(shí)施過(guò)程中詳盡的記錄，目的是為了保證原料藥生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量可控性和可追溯性。企業(yè)應(yīng)確保所有人員正確理解并執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法，避免偏差的產(chǎn)生，對(duì)已經(jīng)發(fā)生的偏差按程序報(bào)告、記錄、調(diào)查、處理并采取糾正措施和預(yù)防措施。

2.2 附錄部分

在新修訂藥品GMP正文的基礎(chǔ)上，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局陸續(xù)發(fā)布了《確認(rèn)與驗(yàn)證》、《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》等附錄，完善了GMP的架構(gòu)，細(xì)化了質(zhì)量管理的要求。原料藥生產(chǎn)企業(yè)由于起始物料多、生產(chǎn)工藝比較復(fù)雜，附錄有針對(duì)性的提出了更詳細(xì)、更深層的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，是對(duì)原料藥生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理的挑戰(zhàn)，也是原料藥企業(yè)生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理的薄弱環(huán)節(jié)。在近兩年對(duì)原料藥企業(yè)的檢查中，原料藥附錄、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)附錄、確認(rèn)與驗(yàn)證附錄中發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)目共計(jì)22項(xiàng)，占一般缺陷項(xiàng)目總數(shù)的25.7%。

2.2.1 原料藥附錄方面

2.2.1.1 雜質(zhì)檔案、溶媒回收方面

1）企業(yè)建立了回收溶劑的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并定期檢驗(yàn)，但未建立原料藥的雜質(zhì)檔案;

2）生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)回收丙酮和回收正己烷的密度進(jìn)行控制，但無(wú)使用周期或最多使用批次的相關(guān)規(guī)定。

2.2.1.2 清潔驗(yàn)證、防止交叉污染方面

1）《原料車(chē)間多品種共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估》中描述“共線生產(chǎn)的品種彼此間不存在反應(yīng)或毒性”的結(jié)論缺乏科學(xué)依據(jù)，另報(bào)告中缺少共線品種防止交叉污染的措施評(píng)估;

2）二維混合機(jī)清潔驗(yàn)證方案中未指明清潔參照物;

3）從正沸接收罐放料口用敞口的鋁桶接收成品，無(wú)避免污染的措施。

2.2.1.3 文件規(guī)定與實(shí)際不一致

1）《某原料藥工藝規(guī)程》未規(guī)定0.45 μm、0.22 μm過(guò)濾器的使用次數(shù)、壓力等相關(guān)要求;現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)某原料藥加甲醇時(shí)即開(kāi)啟氮?dú)獗Ｗo(hù)，與工藝規(guī)程規(guī)定的加入精左鹽完全溶解后開(kāi)啟氮?dú)獗Ｗo(hù)不一致;

2）某原料藥工藝規(guī)程中描述的部分工序的工藝參數(shù)描述不具體，例如：“粗品精制工序規(guī)定將精制罐內(nèi)物料冷卻至5 ℃以下結(jié)晶至少0.5小時(shí)”，未規(guī)定溫度和時(shí)間范圍。

2.2.1.4 缺陷分析

遼寧省原料藥生產(chǎn)企業(yè)在原料藥附錄執(zhí)行過(guò)程中存在的缺陷主要表現(xiàn)在工藝規(guī)程描述不具體、清潔驗(yàn)證不規(guī)范、雜質(zhì)檔案未建立、溶媒回收使用次數(shù)未規(guī)定等方面。工藝規(guī)程描述的不具體會(huì)造成操作規(guī)程及相關(guān)批記錄上的內(nèi)容存在相應(yīng)問(wèn)題，對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證存在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)加強(qiáng)管理;原料藥生產(chǎn)企業(yè)使用的溶媒可以回收套用，但是需要針對(duì)其回收使用的次數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證，方可保證產(chǎn)品的質(zhì)量;原料藥生產(chǎn)企業(yè)設(shè)備的清潔驗(yàn)證方面的概念還不夠清晰。清潔驗(yàn)證方案應(yīng)該明確清潔目標(biāo)，即：在哪些生產(chǎn)設(shè)備中，殘留物是什么，殘留物的水平、清潔方法、清潔標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法、分析方法都需要描述清楚;驗(yàn)證報(bào)告中要有清洗樣品測(cè)試結(jié)果及其結(jié)果分析和匯集，清洗執(zhí)行和分析檢測(cè)的偏差都需要解釋并說(shuō)明原因，檢測(cè)清潔后殘留物量的分析方法應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。

2.2.2 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)附錄

2.2.2.1 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)文件制定不全面

1）《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理規(guī)程》未對(duì)刪除或棄用數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)規(guī)定;

2）《成品運(yùn)輸確認(rèn)報(bào)告》中未對(duì)冷鏈物流公司的溫控?cái)?shù)據(jù)進(jìn)行收集匯總。

2.2.2.2 權(quán)限及相關(guān)設(shè)置不清晰

1）企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人沒(méi)有使用和管理計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)（審計(jì)追蹤功能）的職責(zé)權(quán)限;

2）《化驗(yàn)室計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)權(quán)限賬戶(hù)密碼管理及電子數(shù)據(jù)備份管理》未規(guī)定紙質(zhì)版和電子版哪個(gè)是主數(shù)據(jù)。

2.2.2.3 缺陷分析

計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)作為藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的一部分，風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)該貫穿計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的生命周期全過(guò)程;計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的驗(yàn)證是計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理的基礎(chǔ)，其驗(yàn)證包括應(yīng)用程序的驗(yàn)證和基礎(chǔ)構(gòu)架的確認(rèn)，其科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)當(dāng)充分考慮計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的適用范圍和用途，且在計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的生命周期內(nèi)保持其驗(yàn)證狀態(tài);通過(guò)驗(yàn)證制定相應(yīng)的操作規(guī)程并對(duì)相關(guān)的人員進(jìn)行培訓(xùn);計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的文件管理應(yīng)該遵從GMP文件管理程序，文件的變更應(yīng)該得到及時(shí)的審核、批準(zhǔn);記錄應(yīng)該具有可追溯性，且真實(shí)可靠。對(duì)于原料藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)方面的缺陷多數(shù)體現(xiàn)在計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的驗(yàn)證、數(shù)據(jù)的審計(jì)追蹤，數(shù)據(jù)完整性及文件管理等方面的問(wèn)題。企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)和檢驗(yàn)過(guò)程中使用到的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)行分類(lèi)和評(píng)估，確保所采取的措施復(fù)核GMP的規(guī)定。

2.2.3 確認(rèn)與驗(yàn)證附錄

2.2.3.1 驗(yàn)證數(shù)據(jù)不充分

確認(rèn)與驗(yàn)證部分缺陷主要表現(xiàn)在驗(yàn)證數(shù)據(jù)不充分，典型缺陷如下：

1）《離心機(jī)性能確認(rèn)》中未明確干燥失重限度標(biāo)準(zhǔn);

2）企業(yè)未按照《驗(yàn)證管理SOP》規(guī)定，按期開(kāi)展品種工藝再驗(yàn)證;

3）工藝驗(yàn)證方案部分參數(shù)未設(shè)置，如：未設(shè)置酰化滴加溫度。

2.2.3.2 缺陷分析

確認(rèn)與驗(yàn)證是GMP的重要組成部分，部分企業(yè)驗(yàn)證管理不規(guī)范，不能正確理解確認(rèn)與驗(yàn)證的意義。原料藥生產(chǎn)設(shè)備驗(yàn)證與工藝驗(yàn)證是原料藥生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行GMP的核心部分，工藝參數(shù)、工藝規(guī)程、生產(chǎn)操作規(guī)程及批生產(chǎn)記錄等的制定均依據(jù)驗(yàn)證的結(jié)論結(jié)果，充分的驗(yàn)證可以減少或避免原料藥生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的偏差，保證藥品質(zhì)量持續(xù)穩(wěn)定。應(yīng)采取風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方式確定工藝驗(yàn)證方案，工藝驗(yàn)證執(zhí)行中做好記錄，如驗(yàn)證過(guò)程中出現(xiàn)偏差要依據(jù)相應(yīng)偏差管理規(guī)程進(jìn)行偏差處理，最終確定準(zhǔn)確的工藝參數(shù)范圍。

2.3 文件管理部分

從近兩年GMP實(shí)施情況看，原料藥生產(chǎn)企業(yè)“重生產(chǎn)、輕質(zhì)量”的情況得到一定改觀。企業(yè)基本已經(jīng)建立質(zhì)量管理體系并初步運(yùn)行，但是仍有一部分企業(yè)的文件管理水平存在缺陷，主要體現(xiàn)在文件制定脫離生產(chǎn)實(shí)際、不按照文件執(zhí)行等問(wèn)題。在文件管理環(huán)節(jié)共計(jì)發(fā)現(xiàn)35項(xiàng)一般缺陷，占一般缺陷總數(shù)16.2%。

2.3.1 規(guī)程類(lèi)文件不能指導(dǎo)實(shí)際生產(chǎn)活動(dòng)

1）生產(chǎn)操作規(guī)程中規(guī)定：反應(yīng)10-11小時(shí)，補(bǔ)加新鮮的A物料10-20公斤，繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)溫度又逐漸降低，此操作約2小時(shí)一次，共補(bǔ)加新鮮的A物料120公斤，是否需要移出生成的低沸物，描述不清晰;補(bǔ)加的120公斤的A物料是否包括第一次補(bǔ)加A物料，描述的不清晰;

2）生產(chǎn)工藝中部分需要調(diào)控溫度的操作，在工藝規(guī)程表述中方式不清晰、確切，如降溫到某某度表述為降溫某某度;

3）工藝規(guī)程表述不到位，指導(dǎo)不明確，如成品批（商品批）為多亞批總混而成，但工藝規(guī)程中顯示的處方量為每亞批原料用量，亞批的重復(fù)操作未在規(guī)程中表述（未發(fā)現(xiàn)實(shí)際生產(chǎn)不符合）。

2.3.2 記錄內(nèi)容不全面，缺少主要關(guān)鍵項(xiàng)目

2.3.2.1 未及時(shí)填寫(xiě)記錄或記錄填寫(xiě)錯(cuò)誤

1）原料批檢驗(yàn)記錄中含量測(cè)定項(xiàng)公式錯(cuò)誤，未按無(wú)水物計(jì)算含量（含量測(cè)定結(jié)果符合規(guī)定）;

2）《成鹽崗位操作記錄》缺少加入活性炭后壓濾器檢漏過(guò)程的記錄;冷卻析出和開(kāi)啟攪拌的順序描述有誤;

3）《***成鹽崗位操作記錄》缺少對(duì)溶解結(jié)果的判斷記錄。

2.3.2.2 批生產(chǎn)記錄不規(guī)范

1）批記錄未記錄所用原料的化驗(yàn)單，無(wú)設(shè)備清潔合格證;

2）精制乙酸乙酯只記錄了蒸餾時(shí)間、溫度，未記錄真空度;蒸餾終點(diǎn)判斷不明確，只描述在-0.06～0.09 mpa真空度下減壓蒸餾。

2.3.2.3 缺陷分析

文件管理方面的缺陷主要表現(xiàn)在工藝規(guī)程、操作規(guī)程、年度質(zhì)量回顧分析報(bào)告等管理規(guī)程以及相關(guān)記錄上，文件規(guī)定或描述的內(nèi)容不完整或不符合規(guī)范要求，不能確保質(zhì)量管理系統(tǒng)的有效性，新修訂藥品GMP強(qiáng)化了文件的管理，目的在于保證文件的合法性、權(quán)威性、系統(tǒng)性、有效性。應(yīng)加強(qiáng)文件規(guī)范管理以確保質(zhì)量控制和質(zhì)量保證方面的管理更加完善。

3 提升原料藥生產(chǎn)企業(yè)GMP管理水平的建議

做好原料藥生產(chǎn)企業(yè)的GMP實(shí)施工作，是一項(xiàng)長(zhǎng)期而具有挑戰(zhàn)性的工作。通過(guò)對(duì)上文缺陷項(xiàng)目的總結(jié)分析，可以發(fā)現(xiàn)原料藥生產(chǎn)企業(yè)在GMP實(shí)施中存在的某些共性問(wèn)題，針對(duì)這些共性問(wèn)題，結(jié)合原料藥的自身特性，本文提出了以下建議，以提升企業(yè)的管理水平。

3.1 加強(qiáng)人員培訓(xùn)，提升人員素質(zhì)

實(shí)施藥品GMP，人員是關(guān)鍵因素。GMP的各個(gè)環(huán)節(jié)均需要“人員”的參與與執(zhí)行。原料藥的生產(chǎn)與其他的藥物制劑生產(chǎn)有本質(zhì)上的區(qū)別，原料藥生產(chǎn)其實(shí)是一個(gè)化學(xué)反應(yīng)過(guò)程，化學(xué)反應(yīng)中起始物料、環(huán)境以及設(shè)備的差異都會(huì)直接對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和收率產(chǎn)生影響。如滴加、萃取、濃縮等操作更多依靠的是人員對(duì)反應(yīng)溫度、速率、現(xiàn)象、終點(diǎn)的判斷[1]。而這種判斷是建立在長(zhǎng)期有針對(duì)性的培訓(xùn)而形成的一種經(jīng)驗(yàn)。因此，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)操作人員培訓(xùn)，并注重培訓(xùn)效果。

針對(duì)原料藥生產(chǎn)企業(yè)培訓(xùn)工作應(yīng)著重于以下幾點(diǎn)：1）加強(qiáng)人員管理，專(zhuān)人進(jìn)行培訓(xùn)。，培訓(xùn)人員需熟悉每種原料藥產(chǎn)品特性，制定不同崗位、不同層次有針對(duì)性的培訓(xùn)計(jì)劃，嚴(yán)格落實(shí)培訓(xùn)制度與培訓(xùn)內(nèi)容;2）培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)全面且有針對(duì)性。內(nèi)容應(yīng)包括合成工藝、化工物料等方面的專(zhuān)業(yè)知識(shí);3）落實(shí)培訓(xùn)效果，量化考核指標(biāo)。應(yīng)將培訓(xùn)作為員工主要工作內(nèi)容之一，并體現(xiàn)在績(jī)效考核中，并將培訓(xùn)資料以月度或季度為周期進(jìn)行歸檔留存[2]。

3.2 重視變更和偏差管理，提高質(zhì)量意識(shí)

原料藥生產(chǎn)工藝十分復(fù)雜，少則幾步，多則幾十步，關(guān)鍵工序的質(zhì)量控制與雜質(zhì)的種類(lèi)與數(shù)量密切相關(guān)，另外生產(chǎn)設(shè)備及關(guān)鍵參數(shù)也對(duì)原料藥質(zhì)量產(chǎn)生至關(guān)重要的影響。隨著制藥行業(yè)的不斷發(fā)展，制藥設(shè)備的不斷更新，企業(yè)需要結(jié)合品種的不同特點(diǎn)，實(shí)時(shí)關(guān)注生產(chǎn)過(guò)程中的各種異常情況，積極調(diào)查與應(yīng)對(duì)，不斷累積數(shù)據(jù)，用以提升過(guò)程控制能力與產(chǎn)品質(zhì)量。應(yīng)加強(qiáng)變更控制、偏差管理、超標(biāo)調(diào)查等方面的培訓(xùn)。質(zhì)量管理部門(mén)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和檢驗(yàn)記錄的復(fù)核，出現(xiàn)偏差迅速進(jìn)行偏差處理，并且對(duì)檢驗(yàn)記錄進(jìn)行全過(guò)程審核，包括對(duì)照品的批號(hào)、來(lái)源、純度及計(jì)算方法審核。

3.3 文件管理系統(tǒng)化，記錄填寫(xiě)規(guī)范化

文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基礎(chǔ)要素，是藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP的依據(jù)與行為準(zhǔn)則。一個(gè)有效的文件管理體系可以分為四級(jí)文件：一級(jí)文件為質(zhì)量方針與質(zhì)量目標(biāo)，二級(jí)文件為質(zhì)量管理文件，三級(jí)文件為操作規(guī)程，四級(jí)文件為質(zhì)量記錄。要形成規(guī)范的文件管理體系，必須明確各個(gè)部門(mén)職責(zé)和崗位職責(zé)，配備有經(jīng)驗(yàn)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理人員，統(tǒng)一協(xié)調(diào)文件的編制、修訂、批準(zhǔn)，形成長(zhǎng)效機(jī)制，才能逐步建立有效的文件管理體系[3]。企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)品種的特點(diǎn)，形成有實(shí)際指導(dǎo)意義的文件體系，做到“記你所做的，做你所寫(xiě)的”，真正的將文件體系與實(shí)際生產(chǎn)相結(jié)合，不斷在實(shí)踐中提升和優(yōu)化文件體系[4]。

3.4 注重細(xì)節(jié)，有針對(duì)性做好確認(rèn)與驗(yàn)證工作

驗(yàn)證一直被認(rèn)為是藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP認(rèn)證過(guò)程之中的薄弱環(huán)節(jié)[5]。近年來(lái)由于藥品GMP的實(shí)施。各類(lèi)指南的發(fā)布，極大地提高了原料藥驗(yàn)證管理的水平。但是結(jié)合目前的檢查情況來(lái)看，原料藥生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)從以下幾個(gè)方面加強(qiáng)驗(yàn)證管理：1）充分認(rèn)識(shí)到驗(yàn)證工作的重要性，根據(jù)生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)際情況科學(xué)制定驗(yàn)證計(jì)劃、編制驗(yàn)證方案，同時(shí)重視原始數(shù)據(jù)的搜集、分析和評(píng)價(jià)以及驗(yàn)證工藝的偏差處理，做好驗(yàn)證文件的歸檔保存[6]。2）除了廠房設(shè)施、生產(chǎn)工藝、分析方法等日常驗(yàn)證工作之外，還應(yīng)結(jié)合原料藥生產(chǎn)實(shí)際，有針對(duì)性的開(kāi)展驗(yàn)證工作。如溶劑回收使用，應(yīng)充分評(píng)估溶劑回收的用途，制定合適的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)控回收溶劑中雜質(zhì)的含量，通過(guò)驗(yàn)證確認(rèn)回收方法與回收溶劑用于原料藥生產(chǎn)的可能性[7]。

3.5 提升安全管理意識(shí)，貫徹執(zhí)行生產(chǎn)全過(guò)程管理

原料藥生產(chǎn)使用的起始物料多數(shù)為化工原料，大部分具有一定的毒性;部分普通原料藥的生產(chǎn)批量較大，使用的起始物料種類(lèi)多，數(shù)量大;部分工序涉及的反應(yīng)為放熱反應(yīng)，風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)較高，建議加強(qiáng)安全管理，提升風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，定期開(kāi)展安全檢查工作，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)高的危險(xiǎn)操作實(shí)行全面監(jiān)控，不斷強(qiáng)化操作人員防范意識(shí)，嚴(yán)格按照工藝規(guī)程進(jìn)行原料藥生產(chǎn)[8，9]。不僅保證所生產(chǎn)產(chǎn)品的安全性、有效性，更要保證生產(chǎn)環(huán)節(jié)的安全性。

4 結(jié)語(yǔ)

根據(jù)新版的藥品管理法，藥品GMP認(rèn)證這種許可形式已經(jīng)退出歷史舞臺(tái)，但是藥品認(rèn)證檢查從來(lái)不是目的，而是有效保證藥品質(zhì)量的一種手段。伴隨GMP的不斷發(fā)展，原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)持續(xù)結(jié)合自身的實(shí)際情況，規(guī)范各項(xiàng)藥品生產(chǎn)管理活動(dòng)，確保企業(yè)能夠始終如一的生產(chǎn)出安全有效的產(chǎn)品。

【參考文獻(xiàn)】

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【作者簡(jiǎn)介】

李想（1994-），女，碩士研究生，研究方向?yàn)樗幨鹿芾韺W(xué);高永寶（1966-），男，高級(jí)工程師，學(xué)士，研究方向?yàn)樗幬锖铣?王璐（1985-），女，副主任藥師，碩士，研究方向?yàn)樗幬镏苿?王曉（1986-），男，主管藥師，碩士，研究方向?yàn)樗幨鹿芾砼c法規(guī)。

通訊作者：魏晶（1963-），女，教授，碩士研究生導(dǎo)師，博士，研究方向?yàn)樗幤?、醫(yī)療器技術(shù)監(jiān)管研究與安全性評(píng)價(jià)。