楊金東

摘 要：藥品質(zhì)量是指能滿足規(guī)定要求的需要的特征總和。因此，藥品質(zhì)量管理體系應(yīng)包括影響藥品質(zhì)量的所有因素。其工作內(nèi)容包括專業(yè)技術(shù)和管理技術(shù)兩個(gè)方面，對(duì)影響工作質(zhì)量的人、機(jī)、料、法、環(huán)五大因素進(jìn)行控制，防止不合格重復(fù)發(fā)生，盡可能地減少損失。原料藥，指用于生產(chǎn)各類制劑的原料藥物，但病人無法直接服用的物質(zhì)。原料藥質(zhì)量控制是藥品質(zhì)量管理體系重要環(huán)節(jié)。在實(shí)際生產(chǎn)過程中會(huì)遇到原料藥產(chǎn)地變更的情況。國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑所用原料藥的新產(chǎn)地原料藥的質(zhì)量不得低于原使用的原料藥，并且已獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)（并獲得GMP認(rèn)證），而且不應(yīng)對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生負(fù)面影響。本文對(duì)原料藥產(chǎn)地變更對(duì)藥品質(zhì)量的影響進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：原料藥；變更；影響

藥品質(zhì)量是指能滿足規(guī)定要求的需要的特征總和。因此，藥品質(zhì)量管理體系應(yīng)包括影響藥品質(zhì)量的所有因素。其工作內(nèi)容包括專業(yè)技術(shù)和管理技術(shù)兩個(gè)方面，對(duì)影響工作質(zhì)量的人、機(jī)、料、法、環(huán)五大因素進(jìn)行控制，防止不合格重復(fù)發(fā)生，盡可能地減少損失。原料藥，指用于生產(chǎn)各類制劑的原料藥物，是制劑中的有效成份，但病人無法直接服用的物質(zhì)。原料藥質(zhì)量控制是藥品質(zhì)量管理體系重要環(huán)節(jié)。在實(shí)際生產(chǎn)過程中會(huì)遇到原料藥產(chǎn)地變更的情況。國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑所用原料藥的新產(chǎn)地原料藥的質(zhì)量不得低于原使用的原料藥，并且已獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)（并獲得GMP認(rèn)證），而且不應(yīng)對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生負(fù)面影響。本文對(duì)原料藥產(chǎn)地變更對(duì)藥品質(zhì)量的影響進(jìn)行綜述。

1變更原料藥產(chǎn)地對(duì)藥品的影響

不同企業(yè)生產(chǎn)的原料藥在雜質(zhì)種類數(shù)量和總量上會(huì)存在很大的差異。變更原料藥產(chǎn)地后雜質(zhì)的控制，直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量安全性[1]。原料藥在雜質(zhì)主要有殘留溶劑、無機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)雜質(zhì)。有機(jī)雜質(zhì)主要有降解產(chǎn)物、試劑、配位體、催化劑、反應(yīng)起始物、副產(chǎn)物、中間體等。無機(jī)雜質(zhì)主要有試劑、無機(jī)鹽、重金屬、活性炭等。殘留溶劑主要有四氯化碳（4ppm）、N，N-二甲基乙酰胺（1090ppm）、甲基環(huán)己烷（1180ppm）、1，2-二氯乙烯（1870ppm）、環(huán)己烷（3880ppm）、1，1-二氯乙烷（8ppm）、1，1，1-三氯乙烷（1500ppm）、2-甲氧基乙醇（50ppm）、氯仿（60ppm）、1，1，2-三氯乙烯（80ppm）、1，2-二甲氧基乙烷（100ppm）、嘧啶（200ppm）、甲酰胺（220ppm）、正己烷（290ppm）、氯苯（360ppm）、二氧雜環(huán)己烷（380ppm）、二氯甲烷（600ppm）、乙烯基乙二醇（620ppm）、N，N-二甲基甲酰胺（880ppm）、甲苯（890ppm）、N-甲基吡咯烷酮（4840ppm）、戊烷、甲酸、乙酸、二甲亞砜、異丙基苯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、3乙醚、丙酮、苯甲醚、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、戊醇、甲基異丙酮、甲基四氫呋喃、石油醚、乙酸丁酯、甲基異丁酮、2-甲基-1-丙醇、乙酸丙酯等。原料藥產(chǎn)地變更不能僅依靠注冊(cè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)辦法，必須做充分的產(chǎn)品研發(fā)建立有效的檢測(cè)方法。原料藥雜質(zhì)的測(cè)定方法主要有直止接測(cè)定（HPLC、TLC、HPCE、GC等）和間接測(cè)定（溶液的顏色檢查等），如胡曉、唐小海、謝永美、楊丹、霍曉方等采用RP-HPLC法測(cè)定S-奧美拉唑鈉及其有關(guān)物質(zhì)的含量；劉淑平、王東凱、高斐等采用RP-HPLC法測(cè)定注射用奧美拉唑鈉中奧美拉唑及有關(guān)物質(zhì)含量；韓木南、陳曉輝、其其格等采用高效液相色譜法測(cè)定L-肌肽原料藥的含量及其有關(guān)物質(zhì)。袁耀佐、吳宇寧、趙衛(wèi)等采用丙酸增強(qiáng)電噴霧離子化效率液質(zhì)聯(lián)用法推定硫酸依替米星檢出有關(guān)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)[2-5]。

2變更原料藥產(chǎn)地對(duì)藥品溶出度的影響

早在幾十年前就有人指出，藥物在體內(nèi)吸收速度常常由溶解的快慢而決定。大多數(shù)口服固體制劑在給藥后必須經(jīng)吸收進(jìn)入血液循環(huán)，達(dá)到一定血藥濃度后方能奏效，從而藥物從制劑內(nèi)釋放出并溶解于體液是被吸收的前提。溶出度是指藥物從片劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度。如果某些藥物迅速被人體吸收，可能產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)，藥物的溶解速度極為緩慢，可能影響藥效，所以制劑中藥物的溶出速率應(yīng)予以控制。不同原料藥企業(yè)，會(huì)帶來原料藥不同的粉體學(xué)特征。粉體學(xué)是研究固體粒子集合體（稱為粉體）的表面性質(zhì)、力學(xué)性質(zhì)、電學(xué)性質(zhì)等內(nèi)容的應(yīng)用科學(xué)。粉體粒子大小會(huì)影響溶出度和生物利用度，粉體的流動(dòng)性、相對(duì)密度等性質(zhì)會(huì)影響散劑、膠囊劑、片劑等按容積分劑量的準(zhǔn)確性，粉體的密度、分散度及形態(tài)等性質(zhì)會(huì)影響藥物混合的均勻性等。

3對(duì)企業(yè)變更控制

原料藥產(chǎn)地變更除了考察原料藥生產(chǎn)企業(yè)的資質(zhì)外，還應(yīng)考察變更后原料藥合成路線、設(shè)備等，評(píng)估變更可能帶來的質(zhì)量影響并做相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究。當(dāng)原料藥質(zhì)量特性可能出現(xiàn)對(duì)制劑產(chǎn)品質(zhì)量不利的影響時(shí)，應(yīng)要求原料藥供貨企業(yè)提高質(zhì)量，如不能滿足要求應(yīng)考慮其他供應(yīng)商。根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改說明書等的補(bǔ)充申請(qǐng)，由省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門受理并審批。申請(qǐng)人在提交紙質(zhì)資料之前，應(yīng)先完成電子申請(qǐng)程序，在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站申請(qǐng) 、修改、保存、打印、核對(duì)電子文檔和紙質(zhì)文檔的數(shù)據(jù)核對(duì)碼一致。申報(bào)資料主要有新舊產(chǎn)地原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)變更原料藥產(chǎn)地后藥品制劑有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測(cè)定等方法的適用性進(jìn)行驗(yàn)證；藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件的復(fù)印件、《藥品生產(chǎn)許可證》、營(yíng)業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書；新舊產(chǎn)地原料藥的質(zhì)量對(duì)比研究資料；對(duì)變更前后藥品制劑質(zhì)量比對(duì)研究，證明原料藥產(chǎn)地產(chǎn)地并未引起制劑質(zhì)量發(fā)生變化；對(duì)使用新產(chǎn)地原料藥生產(chǎn)的3批制劑進(jìn)行3～6個(gè)月加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察等。

參考文獻(xiàn)：

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[2]RP-HPLC法測(cè)定注射用奧美拉唑鈉中奧美拉唑及有關(guān)物質(zhì)含量[J].劉淑平，王東凱，高斐，趙鵬，張印策.沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào). 2006（06）

[3]高效液相色譜法測(cè)定L-肌肽原料藥的含量及其有關(guān)物質(zhì)[J].韓木南，陳曉輝，其其格，紀(jì)曉影，畢開順.中國(guó)藥學(xué)雜志.2009（14）

[4]丙酸增強(qiáng)電噴霧離子化效率液質(zhì)聯(lián)用法推定硫酸依替米星檢出有關(guān)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)[J].袁耀佐，吳宇寧，趙衛(wèi)，王昉，蘇曉春，譚力，張玫，胡昌勤.中國(guó)藥學(xué)雜志. 2015（20）

[5]藥品制劑中所用原料藥產(chǎn)地變更關(guān)鍵問題探討[J].史繼峰，王亞敏，劉璐.中國(guó)新藥雜志.2014（08）