祝存奎，朱芳一，戴婧，鄧勇，馬生龍，劉楠楠，馬元風(fēng)，厙廣東，霍建霞，桑明敏，張生紅，馬旭蓮

心力衰竭是由高血壓、冠心病等引起的心血管疾?。?］，其已成為全球發(fā)病率和病死率最高的疾病之一。隨著病情發(fā)展，心力衰竭患者心肺功能日益衰竭，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量、威脅生命安全［2-4］。高原地區(qū)的低壓、低氧、寒冷、干燥等獨(dú)特的氣候特征使心力衰竭的患病率升高［5］，且患者預(yù)后較差［6］。有研究表明，心力衰竭患者血清N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及炎性因子水平異常［7-9］，但對不同海拔世居藏族、漢族人群心力衰竭患者血清NT-proBNP、hs-CRP及炎性因子水平研究的報(bào)道較少。本研究旨在探討青海高原地區(qū)不同海拔世居藏族、漢族慢性心力衰竭患者血清NT-proBNP、hs-CRP、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6））水平變化及其與預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2013年6月—2015年6月于青海省心腦血管病?？漆t(yī)院住院治療及高原健康體檢中心體檢的藏族、漢族慢性心力衰竭患者180例，均符合《慢性心力衰竭診斷治療指南》［10］和《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》［11］中的慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）生活在1 800～3 000 m、3 001～4 000 m及＞4 000 m的患者；（2）年齡＞18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴發(fā)昏迷或嚴(yán)重感染者；（2）合并嚴(yán)重先天性心臟病或瓣膜病者；（3）近1個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性心肌梗死、終末期腎病者。本研究經(jīng)青海省心腦血管病?？漆t(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 一般資料 收集所有患者的性別、年齡、體質(zhì)量、血壓、紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級［5］、高血壓、糖尿病、冠心病、高原性心臟病、慢性腎衰竭、貧血、居住海拔高度、民族等。

1.2.2 血清NT-proBNP、hs-CRP水平 采集所有患者空腹靜脈血5 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法（ELISA）［11］檢測血清NT-proBNP、hs-CRP水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。

1.2.3 血清TNF-α、IL-6水平 采集所有患者空腹靜脈血5 ml，4 ℃ 820 r/min離心10 min（離心半徑50 mm），留取血清并置于-80 ℃冰箱中保存待測，采用ELISA檢測血清TNF-α、IL-6水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。

1.3 隨訪 對所有患者進(jìn)行6月一次的上門隨訪或電話隨訪，共隨訪3年，記錄患者生存情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；青海高原地區(qū)世居藏族、漢族慢性心力衰竭患者預(yù)后的影響因素分析采用多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析；繪制Kaplan-Merier生存曲線以評價(jià)青海高原地區(qū)世居藏族、漢族慢性心力衰竭患者生存情況。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同海拔、民族患者一般資料及血清NT-proBNP、hs-CRP、TNF-α和IL-6水平比較 不同海拔、民族患者的舒張壓及血清NT-proBNP、hs-CRP、TNF-α水平及不同海拔患者IL-6水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；不同海拔、民族患者的男性比例、年齡、體質(zhì)量、收縮壓及不同民族患者IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1～2）。

2.2 不同臨床特征患者隨訪3年生存率比較 隨訪3年共有140例患者生存。不同性別、年齡、民族慢性心力衰竭患者3年生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）； 不 同 NYHA分 級、NT-proBNP、hs-CRP、TNF-α、IL-6、海拔及有無高血壓、糖尿病、冠心病、高原性心臟病、慢性腎衰竭、貧血慢性心力衰竭患者3年生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 青海高原地區(qū)世居藏族、漢族慢性心力衰竭患者預(yù)后影響因素分析 以NYHA分級（賦值：Ⅰ級=0，Ⅱ級=1，Ⅲ級=2）、高血壓（賦值：有=0，無=1）、糖尿?。ㄙx值：有=0，無=1）、冠心病（賦值：有=0，無=1）、高原性心臟?。ㄙx值：有=0，無=1）、慢性腎衰竭（賦值：有=0，無=1）、貧血（賦值：有=0，無=1）、NT-proBNP（賦值：≥258 ng/L=0，＜258 ng/L=1）、hs-CRP（ 賦 值： ≥ 10 mg/L=0，＜10 mg/L=1）、TNF-α（賦值：≥32 ng/L=0，＜32 ng/L=1）、IL-6（賦值：≥28 ng/L=0，＜28 ng/L=1）、海拔（賦值：1 800～3000 m=0，3 001～4000 m=1，＞4000 m=2）和民族（賦值：漢族=0，藏族=1）為自變量，預(yù)后為因變量（賦值：生存=1，死亡=2）進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示，NYHA分級、高血壓、糖尿病、冠心病、高原性心臟病、NT-proBNP、TNF-α及海拔是青海高原地區(qū)世居藏族、漢族慢性心力衰竭患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素（P＜0.05，見表4）。

表1 不同海拔患者一般資料及血清NT-proBNP、hs-CRP、TNF-α和IL-6水平比較Table 1 Comparison of general information，serum levels of NT-proBNP，hs-CRP，TNF-α and IL-6 in patients with different living altitude

表2 不同民族患者一般資料及血清NT-proBNP、hs-CRP、TNF-α和IL-6水平比較Table 2 Comparison of general information，serum levels of NT-proBNP，hs-CRP，TNF-α and IL-6 in patients with different nationalities

2.4 生存分析 Kaplan-Merier生存曲線分析結(jié)果顯示，血清NT-proBNP水平＜258 ng/L患者3年累積生存率高于血清NT-proBNP水平≥258 ng/L者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.824，P＜0.05，見圖 1A），血清TNF-α水平＜32 ng/L患者3年累積生存率高于血清TNF-α水平≥32 ng/L者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.817，P＜0.01，見圖1B）；不同海拔患者3年累積生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=55.445，P＜0.01，見圖1C）。

表3 不同臨床特征患者隨訪3年生存率比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of three-year survival rate in patients with different clinical characteristics

表4 青海高原地區(qū)世居藏族、漢族慢性心力衰竭患者預(yù)后影響因素的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析Table 4 Multivariate Cox proportional hazards regression analysis on influencing factors of prognosis in Zang and Han nationality chronic heart failure patients in Qinghai Plateau

3 討論

心力衰竭是世界范圍內(nèi)的主要死亡原因之一［12］，且隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，心力衰竭發(fā)病率逐年上升、病死率逐年下降［13］。心力衰竭發(fā)生的主要原因?yàn)樾募p傷和心臟負(fù)荷增大，均使室壁應(yīng)力增加，心室重量、大小和形狀隨之發(fā)生不可逆的改變，且心室發(fā)生重塑，進(jìn)而導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化。有研究表明，慢性心力衰竭患者發(fā)病率與種族［14］和海拔［15］有關(guān)，且患者血清NT-proBNP［16］、hs-CRP［8］及炎性因子［17］水平異常。相關(guān)研究表明，慢性心力衰竭患者血清TNF-α水平升高會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大、變形，繼而心室發(fā)生擴(kuò)張，產(chǎn)生重構(gòu)，加重心臟功能障礙［18］。hs-CRP與心血管疾病有關(guān)，可作為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在心血管疾病的診斷及預(yù)后中也具有重要價(jià)值。NT-proBNP具有t1/2長、靈敏度高、穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)，且其與心室壁壓力、心功能、心肌缺血程度和左心室重構(gòu)有關(guān)，目前亦被認(rèn)為是評價(jià)冠心病、心力衰竭危險(xiǎn)分層、病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的重要生化標(biāo)志物，并與NYHA心功能分級呈正相關(guān)［19］。本研究結(jié)果顯示，不同海拔、民族患者的收縮壓、舒張壓及血清NT-proBNP、hs-CRP、TNF-α和IL-6水平間有差異，且高海拔患者血清NT-proBNP、hs-CRP及TNF-α、IL-6水平高于低海拔，漢族患者血清NT-proBNP、hs-CRP及TNF-α、IL-6水平高于藏族，提示青海高原地區(qū)不同海拔世居藏族、漢族人群慢性心力衰竭患者血清NT-proBNP、hs-CRP和炎性因子水平有關(guān)，與既往研究結(jié)果一致［20-21］。

圖1 不同血清NT-proBNP、TNF-α水平及海拔青海高原地區(qū)世居藏族、漢族慢性心力衰竭患者的Kaplan-Merier生存曲線Figure 1 Kaplan-Merier survivorship curves for Zang and Han nationality chronic heart failure patients with different serum level of NT-proBNP，of TNF-α and living altitude in Qinghai Plateau

本研究經(jīng)多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果顯示，NT-proBNP、TNF-α及海拔是青海高原地區(qū)心力衰竭患者3年生存的獨(dú)立影響因素。分析其原因如下：（1）NT-proBNP是公認(rèn)的心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在心臟搏出量不變的情況下，心室前負(fù)荷越大，心室舒張末期容積越大，心肌受牽拉力度增加，NT-proBNP水平也會(huì)相應(yīng)升高，且在治療后其持續(xù)升高，將預(yù)示患者預(yù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)越大。金懷雙等［22］研究表明NT-proBNP水平和心率變異性（HRV）各項(xiàng)時(shí)域指標(biāo)均對慢性心力衰竭患者診斷、治療及預(yù)后具有重要臨床應(yīng)用價(jià)值。韓萍等［23］研究結(jié)果顯示，慢性心力衰竭患者的心功能與NT-proBNP水平有關(guān)，且心功能越差NT-proBNP水平越高，與周華三［24］、朱信坤［25］的研究結(jié)果一致。（2）超聲心動(dòng)圖提示部分嚴(yán)重感染心力衰竭患者會(huì)出現(xiàn)心肌抑制，包括收縮功能和舒張功能的下降；而炎性因子可損傷心肌進(jìn)而釋放NT-proBNP，導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷過重使心肌產(chǎn)生TNF-α，而TNF-α亦可降低心肌細(xì)胞的收縮力，擴(kuò)張心室，造成心肌肥大，影響心功能［26］。（3）高原地區(qū)因獨(dú)特的氣候特點(diǎn)（包括低壓、低氧、寒冷、干燥、強(qiáng)烈的紫外線輻射等）必然使機(jī)體發(fā)生一系列變化以適應(yīng)相應(yīng)環(huán)境，如缺氧刺激交感神經(jīng)活動(dòng)、通氣、心率、心肌收縮力和心搏出量［27］，這些機(jī)制導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷增加，并有可能誘發(fā)急性心臟失代償。且高海拔可激活交感腎上腺系統(tǒng)和呼吸性堿中毒等［28］。本研究經(jīng)Kaplan-Merier生存分析結(jié)果顯示，NT-proBNP＜258 ng/L患者3年累積生存率高于NT-proBNP≥258 ng/L，TNF-α＜32 ng/L患者3年累積生存率高于TNF-α≥32 ng/L水平，且不同海拔患者3年累積生存率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示青海高原地區(qū)不同海拔世居藏族、漢族人群慢性心力衰竭患者血清NT-proBNP、TNF-α水平以及海拔越高患者病死率越高。

綜上所述，青海高原地區(qū)海拔越高則世居藏族、漢族慢性心力衰竭患者血清NT-proBNP、hs-CRP、TNF-α、IL-6水平越高，且漢族患者高于藏族患者；高血清NT-proBNP、TNF-α水平及高海拔是青海高原地區(qū)世居藏族、漢族慢性心力衰竭患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素；但本研究樣本量有限、隨訪時(shí)間較短且未能界定出血清NT-proBNP、TNF-α水平預(yù)測青海高原地區(qū)不同海拔世居藏族、漢族慢性心力衰竭患者預(yù)后的界值，結(jié)果及結(jié)論仍有待擴(kuò)大樣本量聯(lián)合多中心進(jìn)一步證實(shí)。

志謝：感謝青海省心腦血管病?？漆t(yī)院內(nèi)科二病區(qū)全體護(hù)士在標(biāo)本收集過程中所付出的勞動(dòng)，感謝青海省心腦血管臨床醫(yī)學(xué)研究中心工作人員為本研究提供的部分設(shè)備支持及技術(shù)指導(dǎo)！

作者貢獻(xiàn)：祝存奎進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，結(jié)果的分析與解釋，論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；朱芳一、馬生龍進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；劉楠楠、馬元風(fēng)、張生紅、馬旭蓮收集數(shù)據(jù)；厙廣東、霍建霞、桑明敏進(jìn)整理數(shù)據(jù)；祝存奎、朱芳一、戴婧、鄧勇進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；祝存奎、厙廣東撰寫論文。

本文無利益沖突。