任佩欣，武亞琳，樊鈺，林鑫，楊慧宇

心房顫動(dòng)是一種室上性心律失常，可進(jìn)一步引發(fā)心力衰竭、腦卒中等嚴(yán)重心腦血管疾病，進(jìn)而增加病死率。近年心房顫動(dòng)發(fā)病率逐年升高，心房心肌重構(gòu)和電重構(gòu)是導(dǎo)致心房顫動(dòng)發(fā)生的主要原因［1-2］，但其具體發(fā)病機(jī)制尚不完全明確。研究表明，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）可通過促進(jìn)心肌纖維化而導(dǎo)致心肌重構(gòu)，進(jìn)而引發(fā)心房顫動(dòng)［3-7］。Periostin蛋白是一種分泌型可溶性細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，分子量約為93.3 kD，包括1個(gè)4次重復(fù)的束蛋白結(jié)構(gòu)域、1個(gè)信號(hào)序列、1個(gè)EMI結(jié)構(gòu)域及1個(gè)可變的C末端結(jié)構(gòu)［8］，其在組織纖維化過程中亦具有重要作用［9-11］。研究表明，TGF-β可與Periostin蛋白相互作用而促進(jìn)心肌纖維化［9，12-14］，且血清TGF-β、Periostin蛋白水平與瓣膜性心房顫動(dòng)發(fā)生有關(guān)［15］。本研究旨在探討血清TGF-β、Periostin蛋白水平與非瓣膜性心房顫動(dòng)的關(guān)系及其作用機(jī)制，以期為非瓣膜性心房顫動(dòng)的深入研究提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2018年3月—2019年3月山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院收治的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者61例作為試驗(yàn)組，均符合《心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療的建議—2018》［1］中的非瓣膜性心房顫動(dòng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且至少1次心電圖檢查顯示心房顫動(dòng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并甲狀腺功能亢進(jìn)或減退癥者；（2）合并肝腎功能不全者；（3）因合并惡性腫瘤、心肌梗死、心包疾病、慢性阻塞性肺疾病、骨關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷等而影響Periostin蛋白水平者。另選取同期健康體檢者27例為對(duì)照組。所有受試者對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 受試者均于晨起空腹抽取外周靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑12.4 cm），留取血清并置于-80 ℃冰箱中保存待測(cè)。采用酶法檢測(cè)總膽固醇（TC）水平；采用甘油磷酸氧化酶（GPO）-過氧化物酶（POD）法檢測(cè)血清三酰甘油（TG）水平；采用直接法檢測(cè)高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）水平；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法檢測(cè)受試者血清TGF-β、Periostin蛋白水平，試劑盒購自江蘇酶免實(shí)業(yè)有限公司，具體操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。另采用超聲心動(dòng)圖測(cè)定受試者左心房?jī)?nèi)徑。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組受試者性別、年齡、個(gè)人史（包括吸煙、飲酒）、既往史（包括高血壓、糖尿病）、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及左心房?jī)?nèi)徑。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料分析采用（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；血清TGF-β、Periostin蛋白水平及左心房?jī)?nèi)徑間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析；非瓣膜性心房顫動(dòng)影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組受試者臨床資料比較 試驗(yàn)組患者血清TGF-β、Periostin蛋白水平高于對(duì)照組，左心房?jī)?nèi)徑大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者男性比例、年齡、吸煙率、飲酒率、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率及血清TC、TG、HDL、LDL水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 Pearson相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，非瓣膜性心房顫動(dòng)患者血清TGF-β水平與Periostin蛋白水平（r=0.366）、左心房?jī)?nèi)徑（r=0.302）呈正相關(guān)（P＜0.05，見圖1、2），Periostin蛋白水平與左心房?jī)?nèi)徑呈正相關(guān)（r=0.320，P＜0.05，見圖3）。

2.3 多因素分析 將表1中所有指標(biāo)作為自變量，非瓣膜性心房顫動(dòng)為因變量（變量賦值見表2）行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，血清TGF-β水平、左心房?jī)?nèi)徑是非瓣膜性心房顫動(dòng)的獨(dú)立影響因素（P＜0.05，見表3）。

3 討論

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，心房顫動(dòng)患病率、發(fā)病率與年齡、性別、地域及種族等有關(guān)，即年齡越大則心房顫動(dòng)發(fā)生率越高；男性心房顫動(dòng)發(fā)生率高于女性；與發(fā)達(dá)國(guó)家相比，發(fā)展中國(guó)家人群心房顫動(dòng)發(fā)生率較低；與白種人、亞裔相比，黑種人心房顫動(dòng)發(fā)生率最低，亞裔次之；漢族人較維吾爾族、哈薩克族心房顫動(dòng)發(fā)生率高［2］；此外，高血壓、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、吸煙、肥胖、久坐、阻塞性睡眠障礙等均會(huì)增加心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［1］。據(jù)調(diào)查，中國(guó)現(xiàn)階段及未來10年心血管疾病發(fā)病率呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)［16］，因此仍需繼續(xù)做好心血管疾病的公共衛(wèi)生服務(wù)。目前心房顫動(dòng)具體發(fā)病機(jī)制仍不明確，多認(rèn)為心房心肌重構(gòu)和電重構(gòu)是心房顫動(dòng)發(fā)生、發(fā)展的主要機(jī)制［1］。心房顫動(dòng)可分為瓣膜性心房顫動(dòng)和非瓣膜性心房顫動(dòng)，其中瓣膜性心房顫動(dòng)指在風(fēng)濕性左房室瓣狹窄、機(jī)械/生物瓣膜置換、左房室瓣修復(fù)等情況下發(fā)生心房顫動(dòng)，而高血壓、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、吸煙、肥胖、久坐、阻塞性睡眠障礙、心力衰竭、心肌缺血等是導(dǎo)致非瓣膜性心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高的主要因素［1］。

表2 非瓣膜性心房顫動(dòng)影響因素的變量賦值Table 2 Variable assignment on influencing factors of non-valvular atrial fibrillation

表3 非瓣膜性心房顫動(dòng)影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of non-valvular atrial fibrillation

圖1 非瓣膜性心房顫動(dòng)患者血清TGF-β水平與Periostin蛋白關(guān)系的散點(diǎn)圖Figure 1 Scatter plot for relationship between serum TGF-β and Periostin protein in patients with non-valvular atrial fibrillation

TGF-β因可使成纖維細(xì)胞表型發(fā)生改變而得名，其可通過TGF-β/Smads信號(hào)通路導(dǎo)致心肌纖維化，進(jìn)而引起心房顫動(dòng)［7］。研究表明，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、微小RNA（miRNA）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β Ⅲ型受體（TGF-βR Ⅲ）、NLRP3炎性小體、輔肌動(dòng)蛋白2（α-Actinin-2）、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4（NOX4）及羥脯氨酸（HYP）等均可通過TGF-β/Smads信號(hào)通路而導(dǎo)致心房顫動(dòng)［7，17］，而血清TGF-β水平可預(yù)測(cè)射頻消融術(shù)后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［15］。Periostin蛋白是一種高度保守的功能蛋白，早在1993年就被日本學(xué)者在小鼠成骨細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)，之后在其他組織細(xì)胞中亦發(fā)現(xiàn)Periostin蛋白水平［18］，但在正常成年人心臟中并未發(fā)現(xiàn)Periostin蛋白，而于心肌梗死［19］、心肌纖維化［20］患者中發(fā)現(xiàn)。研究表明，血清TGF-β可與Periostin蛋白相互作用而促進(jìn)心肌纖維化［9，12-14］，但目前關(guān)于非瓣膜性心房顫動(dòng)與Periostin蛋白關(guān)系的相關(guān)研究較少，故本研究通過檢測(cè)非瓣膜性心房顫動(dòng)患者血清TGF-β、Periostin蛋白水平，進(jìn)一步探討其作用機(jī)制。

圖2 非瓣膜性心房顫動(dòng)患者血清TGF-β水平與左心房?jī)?nèi)徑關(guān)系的散點(diǎn)圖Figure 2 Scatter plot for relationship between serum TGF-β and left atrial inner diameter in patients with non-valvular atrial fibrillation

圖3 非瓣膜性心房顫動(dòng)患者血清Periostin蛋白水平與左心房?jī)?nèi)徑關(guān)系的散點(diǎn)圖Figure 3 Scatter plot for relationship between serum Periostin protein and left atrial inner diameter in patients with non-valvular atrial fibrillation

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者血清TGF-β、Periostin蛋白水平高于對(duì)照組，且非瓣膜性心房顫動(dòng)患者血清TGF-β水平與Periostin蛋白水平呈正相關(guān)，推測(cè)TGF-β可通過促進(jìn)Periostin蛋白分泌而導(dǎo)致心肌纖維化，進(jìn)而引發(fā)非瓣膜性心房顫動(dòng)，并進(jìn)一步推測(cè)血清TGF-β、Periostin蛋白聯(lián)合檢測(cè)有望成為非瓣膜性心房顫動(dòng)及其靶器官損傷的預(yù)測(cè)指標(biāo)。心房顫動(dòng)患者左心房?jī)?nèi)徑增大與心房重構(gòu)密切相關(guān)，且與心房顫動(dòng)相關(guān)并發(fā)癥及導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［1］。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者左心房?jī)?nèi)徑大于對(duì)照組，且非瓣膜性心房顫動(dòng)患者血清TGF-β、Periostin蛋白與左心房?jī)?nèi)徑呈正相關(guān)，推測(cè)TGF-β、Periostin蛋白可能通過影響心房重構(gòu)而引發(fā)非瓣膜性心房顫動(dòng)。本研究結(jié)果顯示，除傳統(tǒng)因素左心房?jī)?nèi)徑外，血清TGF-β水平是非瓣膜性心房顫動(dòng)的獨(dú)立影響因素，與WU等［15］研究結(jié)果一致。

綜上所述，非瓣膜性心房顫動(dòng)患者血清TGF-β水平與Periostin蛋白水平呈正相關(guān)，且血清TGF-β水平是非瓣膜性心房顫動(dòng)的獨(dú)立影響因素，進(jìn)一步推測(cè)TGF-β可能通過促進(jìn)Periostin蛋白分泌而導(dǎo)致心肌纖維化，且二者還可能通過影響心房重構(gòu)而引發(fā)非瓣膜性心房顫動(dòng)；但本研究納入樣本量少、隨訪時(shí)間短，仍有待大樣本量、多中心聯(lián)合研究進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果；本研究未從分子機(jī)制方面驗(yàn)證血清TGF-β水平與Periostin蛋白水平及二者與非瓣膜性心房顫動(dòng)間的具體分子機(jī)制，仍有待于通過細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

作者貢獻(xiàn)：楊慧宇進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；任佩欣、武亞琳、樊鈺、林鑫進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；任佩欣進(jìn)行結(jié)果分析與解釋，負(fù)責(zé)撰寫論文及論文的修訂。

本文無利益沖突。