（北京北亞骨科醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京 102445）

煤工塵肺?。–WP）的特征是進(jìn)行性纖維化肺病。吸入粉塵會導(dǎo)致各種肺部疾病，如CWP，慢性肺炎和肺氣腫[1]。CWP是一種纖維化肺病，其特征是與肺中巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞活化相關(guān)的慢性炎性反應(yīng)。纖維化是一種疾病，其特征在于細(xì)胞外基質(zhì)沉積的改變，間充質(zhì)細(xì)胞的積累代替正常組織[2]。

除了經(jīng)典的纖維化血清指標(biāo)如透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）外，一些細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-8（IL-8）也逐漸被用來評價(jià)肺纖維化嚴(yán)重程度。嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞在內(nèi)的炎性細(xì)胞的募集和黏附在肺部炎癥中起重要作用[3]。IL-8是炎性細(xì)胞募集中的有效因子。二氧化硅是煤的成分之一，導(dǎo)致肺組織中細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）水平升高，隨后顯著的中性粒細(xì)胞流入肺部[4]。在煤礦工人的肺部，特別是在內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞中，已經(jīng)證實(shí)ICAM-1表達(dá)增加[5]。來自巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的各種研究的證據(jù)表明，在暴露于二氧化硅結(jié)晶或煤塵之后，這些細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加。這些血清細(xì)胞因子在CWP中起到重要的作用，其水平可用于評估纖維化進(jìn)展[6]。此外，氧化/抗氧化失衡是肺纖維化重要機(jī)制之一。糾正氧化/抗氧化失衡能緩解肺纖維化程度。目前臨床上采用中醫(yī)治療塵肺，已經(jīng)陸續(xù)有報(bào)道，但其對塵肺的氧化應(yīng)激、纖維化的影響研究仍較少。因此，本研究應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合治療塵肺患者，觀察其療效及對患者肺功能、生活質(zhì)量、肺纖維化血清指標(biāo)及抗氧化能力的影響，從而為臨床治療方案的選擇提供一定的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2017年1月至2018年12月在本院住院治療的煤工塵肺合并COPD男性患者98例作為研究對象，隨機(jī)分為兩組，其中觀察組和對照組，各49例。觀察組：年齡54～73歲，平均年齡（61.3±4.6）歲，病程5.3～26.4年，平均病程（14.3±3.8）年，疾病分期：I～I(xiàn)I期38例，III期11例。對照組：年齡50～72歲，平均年齡（60.6±4.2）歲，病程5.0～25.7年，平均病程（14.0±3.5）年，疾病分期：I～I(xiàn)I期40例，III期9例。兩組患者一般資料比較，統(tǒng)計(jì)學(xué)無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，西醫(yī)符合衛(wèi)生部發(fā)布的新的強(qiáng)制性國家職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)《職業(yè)性塵肺病的診斷》，編號：GBZ70-2015，中醫(yī)符合痰熱壅肺證診斷[7]。②臨床分期在I～I(xiàn)II期；③患者知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①IV期患者；②合并有嚴(yán)重心腦血管疾病、糖尿病、肝腎功能障礙等疾病的患者；③合并有肺部腫瘤疾病，有II型呼吸功能衰竭的患者。

1.2 治療方法。對照組：給予常規(guī)西醫(yī)治療方案，包括吸氧、抗感染、解痙平喘、止咳化痰及痰熱清注射液靜滴等治療。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上給予塵肺湯治療。方劑為本院研制的經(jīng)驗(yàn)方，方劑組成：川貝15 g、百合30 g、昆布20 g、海藻25 g、太子參30 g、生黃芪25 g、黃精25 g、企邊桂15 g、三七粉5 g、薤白25 g、灸鱉甲20 g、灸龜板20 g、淫羊藿20 g。治法：化痰止咳，軟堅(jiān)散結(jié)，溫陽補(bǔ)虛。主治：塵肺病。服法：每日一劑，早晚服。共服用3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)：①肺功能變化情況：采用肺功能檢測儀（美國麥加菲肺功能測試系統(tǒng)ELITE DL），主要測定治療前后通氣功能指標(biāo)包括第1秒時(shí)間用力呼出量（forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1）、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、一秒鐘用力呼氣容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）以及彌散功能指標(biāo)肺單位體積一氧化碳彌散量（lung volume diffusion capacity for carbon monoxide，DLCO/VA）。②氧化應(yīng)激水平：分別于治療前后采集患者晨起空腹靜脈血5 mL，3000 r/min離心10 min，分離血清后置于-70 ℃冰箱保存，集中待測。采用化學(xué)比色法檢測治療前后血清超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、丙二醛（MDA），嚴(yán)格按說明書進(jìn)行操作。③肺纖維化指標(biāo)：采用化學(xué)發(fā)光分析儀檢測血清纖維化指標(biāo)：透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清白細(xì)胞介素-8（IL-8）、細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1），試劑盒購自北京易科生物有限公司，嚴(yán)格按操作說明書進(jìn)行操作。

1.4 癥狀積分標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)職業(yè)性肺病制定的癥狀積分標(biāo)準(zhǔn)，從咳嗽、咳痰、喘息、濕啰音四個(gè)方面進(jìn)行評分，每個(gè)癥狀0、2、4、6分，最高分6分[8]。

1.5 臨床療效標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則發(fā)布的療效標(biāo)準(zhǔn)，療效標(biāo)準(zhǔn)分為臨床控制、顯效、有效和無效[9]。總有效率=臨床控制+顯效+有效/總例數(shù)×100%

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 18.0版本統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)采用（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組肺功能的比較：治療前，兩組肺功能指標(biāo)（FEV1、FVC、FEV1/FVC、DLCO/VA）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組肺功能指標(biāo)（FEV1、FVC、FEV1/FVC、DLCO/VA）均較治療前升高，且觀察組升高更顯著（P＜0.01）；見表1。

2.2 治療前后兩組癥狀積分的比較：治療后兩組患者咳嗽、咳痰、喘息及濕啰音積分均較同組治療前明顯下降，且觀察組下降更為明顯（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組療效的比較：觀察組治療的總有效率（91.8%）明顯高于對照組（75.5%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表1 治療前后兩組患者肺功能的比較（±s）

表1 治療前后兩組患者肺功能的比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.01；與對照組同一時(shí)間比較，bP＜0.01

表2 治療前后兩組患者癥狀積分的比較（±s）

表2 治療前后兩組患者癥狀積分的比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.01；與對照組同一時(shí)間比較，bP＜0.05

表3 兩組患者臨床療效的比較

2.4 治療前后兩組血清肺纖維化指標(biāo)的比較：兩組治療前HA、LN、IL-8、ICAM-1水平，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者HA、IL-8水平均顯著低于治療前，觀察組LN、ICAM-1水平明顯低于治療前，且觀察組下降更為顯著（P＜0.01或0.05）。見表4。

2.5 治療前后兩組氧化應(yīng)激水平比較：兩組患者治療前SOD、GSHPx、MDA水平，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者SOD、GSH-Px水平均明顯增高，而MDA水平則明顯降低，以觀察組為顯著（P＜0.01或0.05）。見表5。

表4 治療前后兩組患者血清肺纖維化指標(biāo)的比較（±s）

表4 治療前后兩組患者血清肺纖維化指標(biāo)的比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05，dP＜0.01；與對照組同一時(shí)間比較，bP＜0.01，cP＜0.05

表5 治療前后兩組患者氧化應(yīng)激水平比較（±s）

表5 治療前后兩組患者氧化應(yīng)激水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.01；與對照組同一時(shí)間比較，bP＜0.01，cP＜0.05

3 討論

CWP是最常見的職業(yè)病之一，它與吸入礦物質(zhì)或有機(jī)塵埃有關(guān)。吸入的礦物質(zhì)沉積在支氣管及肺實(shí)質(zhì)內(nèi)，逐漸阻塞氣道，由于肺實(shí)質(zhì)和呼吸道的破壞在整個(gè)疾病中是漸進(jìn)的和不可逆的，逐漸導(dǎo)致COPD的發(fā)生。臨床上CWP與COPD常共同存在，后期隨著肺纖維化的進(jìn)展，容易導(dǎo)致肺功能下降，反復(fù)發(fā)生肺部感染。研究報(bào)道，塵肺病患者的COPD患病率為18.65%[10]。目前沒有針對CWP合并COPD的有效治療，臨床上多采用中西醫(yī)結(jié)合治療來緩解患者的病情進(jìn)展，療效較好[11]。

中醫(yī)認(rèn)為塵肺病合并COPD屬于“喘證”、“肺脹”范疇，此病病因病機(jī)是氣虛、痰阻、毒滯和血瘀長期相互作用，貫穿疾病的始終，毒邪內(nèi)伏，導(dǎo)致肺衛(wèi)不固、營衛(wèi)失和、氣血虧虛、臟腑受損，加上痰濁淤血等代謝產(chǎn)物堆積，從而促進(jìn)了肺纖維化的發(fā)展。塵肺診治應(yīng)運(yùn)用中醫(yī)綜合辨證，以宣通肺氣、祛瘀降逆為法，治則當(dāng)以化痰活血、清肺潤燥、益氣養(yǎng)陰為主要治療原則[12]。本次研究所用的塵肺湯方劑中主要有川貝、百合、昆布、海藻、太子參、生黃芪、黃精、企邊桂、三七粉、薤白等。塵肺湯中川貝具有止咳祛痰作用；昆布、海藻具有軟堅(jiān)散結(jié)作用，還有消痰利水的作用。黃精具有補(bǔ)脾、潤肺生津的作用；企邊桂具有散寒止痛，溫經(jīng)通脈等作用；黃芪、太子參具有健脾益氣功效，黃芪還具有雙向調(diào)節(jié)免疫功能；百合具有解毒清肺的功效；薤白有殺菌消炎作用；灸鱉甲、灸龜板有滋陰潛陽，軟堅(jiān)散結(jié)、補(bǔ)腎等作用；淫羊藿具有補(bǔ)腎陽、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕作用。諸藥合用，能夠有效調(diào)節(jié)患者的氣虛、痰阻、毒滯和血瘀，達(dá)到益氣活血、清肺解毒、止咳化痰、軟堅(jiān)散結(jié)的功效。本研究結(jié)果顯示，觀察組咳嗽、咳痰、喘息、濕啰音癥狀改善情況明顯優(yōu)于對照組，觀察組總有效率明顯高于對照組，表明中西醫(yī)結(jié)合治療可有效改善患者的臨床癥狀，提高治療效果。

肺功能檢查對塵肺病的病情評價(jià)、疾病進(jìn)展、預(yù)后及治療反應(yīng)等有重要意義。本研究采用FEV1、FVC、FEV1/FVC、DLCO/VA反映肺通氣及彌散功能。FEV1、FVC、FEV1/FVC是反映大氣道呼吸阻力程度以及阻塞情況的指標(biāo)；DLCO/VA是判斷肺彌散功能的指標(biāo)。本研究表明，治療后，兩組肺功能指標(biāo)（FEV1、FVC、FEV1/FVC、DLCO/VA）均較治療前升高，且觀察組升高更顯著。說明中西醫(yī)結(jié)合治療可以使氣道舒張、提高肺順應(yīng)性，從而改善其阻塞情況。此外，DLCO/CA指標(biāo)增高，肺彌散功能改善。說明中西醫(yī)結(jié)合治療可減輕因肺組織內(nèi)粉塵對肺泡上皮細(xì)胞、毛細(xì)血管及肺間質(zhì)的造成的損傷，延緩病情進(jìn)展。

吸入性粉塵吸入肺部后，其免疫細(xì)胞分泌，釋放大量的生物活性物質(zhì)，從而誘導(dǎo)膠原蛋白合成，肺組織內(nèi)HA、LN等水平增高，促進(jìn)纖維化的進(jìn)程。IL-8是中性粒細(xì)胞的重要激活劑和化學(xué)引誘物。肺部炎性白細(xì)胞的積聚是肺部炎癥的標(biāo)志。IL-8是結(jié)晶二氧化硅誘導(dǎo)的肺部炎癥中的重要趨化因子。據(jù)報(bào)道，IL-8在自發(fā)或粉塵刺激的單核細(xì)胞的上清液中升高[13]。研究發(fā)現(xiàn)血清IL-8水平與CWP有關(guān)，并證實(shí)血清IL-8水平可以作為CWP存在和塵肺病進(jìn)行性纖維化的生物標(biāo)志物[14]。CWP的起始和增殖取決于炎性細(xì)胞黏附于血管壁并遷移穿過內(nèi)皮的能力。在炎性介質(zhì)刺激后，內(nèi)皮細(xì)胞能夠表達(dá)白細(xì)胞黏附分子，如ICAM-1。其他細(xì)胞類型包括肺組織中的上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞能夠表達(dá)這些分子并參與炎癥過程。塵肺患者痰液細(xì)胞ICAM-1表達(dá)明顯增加，這對早期發(fā)現(xiàn)煤塵肺病有重要意義。研究證實(shí)，血清ICAM-1水平可以作為CWP和進(jìn)行性纖維化存在的生物標(biāo)志物[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者HA、IL-8水平均顯著低于治療前，觀察組LN、ICAM-1水平明顯低于治療前，且觀察組下降更為顯著。表明，采用中西醫(yī)結(jié)合治療更為有效降低了肺纖維化血清指標(biāo)含量，抑制了肺部炎性反應(yīng)，從而延緩肺纖維化進(jìn)展。

氧化/抗氧化失衡在CWP中起到重要的作用，粉塵刺激局部組織，引起炎性反應(yīng)，氧化應(yīng)激激活，造成組織損傷，同時(shí)也加重纖維化[15]。臨床常用SOD、GSH-Px及MDA等來評價(jià)患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平的程度。SOD、GSH-Px通過介導(dǎo)還原反應(yīng)來清除氧自由基，減輕組織氧化損傷。MDA是氧化應(yīng)激產(chǎn)物，其含量反映了氧化應(yīng)激強(qiáng)烈程度[16]。研究顯示，CWP組人群血清中SOD活力下降，MDA水平均升高[17]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者SOD、GSH-Px水平均明顯增高，而MDA水平則明顯降低，以觀察組為顯著。表明采用中西醫(yī)結(jié)合治療通過清除肺泡內(nèi)粉塵，清除氧自由基，調(diào)節(jié)氧化/抗氧化，可有效減輕塵肺患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而減緩CWP的進(jìn)展。目前采用中藥治療CWP，其藥理機(jī)制尚不清楚，有待于更為深入的研究，從而為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合治療可有效改善CWP合并COPD患者的臨床癥狀，提高療效，呼吸功能好轉(zhuǎn)，其干預(yù)機(jī)制與抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、降低肺纖維化血清指標(biāo)含量有關(guān)。