林清雯，馮煥村，何樂為，韋美丹（南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 廣州 510000）

霧化吸入療法是利用氣體射流原理，應(yīng)用霧化裝置將藥液分散成微小的霧滴，經(jīng)鼻或口吸入呼吸道而達(dá)到治療目的的方法［1］。 作為呼吸相關(guān)疾病的重要治療手段，霧化吸入療法具有起效快、局部藥物濃度高、用藥量少、應(yīng)用方便及全身不良反應(yīng)少等優(yōu)勢，被臨床廣泛使用［2］。 常用的霧化吸入藥物主要有吸入性糖皮質(zhì)激素、支氣管舒張劑及黏液溶解劑。目前，某三級甲等醫(yī)院（以下簡稱“該院”）霧化吸入用藥醫(yī)囑點(diǎn)評工作尚處于空白，對不合理醫(yī)囑并未進(jìn)行干預(yù)。 本研究對該院霧化吸入用藥情況進(jìn)行回顧性分析，探討霧化吸入用藥管理模式，以期促進(jìn)臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用醫(yī)院信息系統(tǒng)，抽取2019 年1—6 月該院住院患者給藥途徑為霧化吸入的長期醫(yī)囑，共12 075 條，主要包括科室、患者基本信息、藥品名稱、用法、用量和臨床診斷等信息。

1.2 方法

采用Excel 軟件對用藥科室、霧化藥物種類、用法、用量、臨床診斷和聯(lián)合用藥等數(shù)據(jù)信息進(jìn)行統(tǒng)計，以《霧化吸入療法合理用藥專家共識（2019 年版）》［2］《霧化吸入療法在呼吸疾病中的應(yīng)用專家共識》（2016 年版）［3］、《多學(xué)科圍手術(shù)期氣道管理中國專家共識（2018 年版）》［4］及藥品說明書等為依據(jù)，對醫(yī)囑各項統(tǒng)計結(jié)果進(jìn)行合理性分析。

計算霧化制劑的處方日劑量（prescribed daily dose，PDD）和藥物利用指數(shù)（drug utilization index，DUI），以評估用藥劑量合理性［5］。 限定日劑量（defined daily dose，DDD）：某藥品用于成人主要治療目的的平均日劑量。 PDD 是從有代表性處方樣本中得出的日平均處方劑量，可用作論證DDD 合理性的另一種衡量單位［6］。 DUI ＝藥品總限定日劑量／用藥總?cè)颂鞌?shù)＝PDD／DDD；DUI＜1，說明患者用藥的PDD＜DDD，實際用藥劑量未超過規(guī)定劑量；DUI＞1，說明患者用藥的PDD＞DDD，其值越大則表示超出規(guī)定劑量的程度越嚴(yán)重［7］。 張伶俐等［8］研究結(jié)果表明，DDD 和DUI 用于兒童用藥分析具有可行性。 為評估給藥劑量是否超說明書給藥，本研究中的DDD 將采用藥品說明書中規(guī)定的按年齡劃分的最大日劑量。

2 結(jié)果

2.1 霧化吸入用藥住院患者及科室的總體情況

12 075 條霧化吸入用藥醫(yī)囑涉及3 209 例住院患者，年齡為1 日齡至98 歲；≥60 歲老年患者醫(yī)囑數(shù)共5 744 條（占47.57%）；涉及31 個臨床科室，醫(yī)囑數(shù)排序居前3 位的科室分別為脊柱外科（1 880 條，占15.57%）、呼吸科（1 740 條，占14.41%）和耳鼻喉科（936 條，占7.75%）。

2.2 霧化吸入用藥醫(yī)囑的主要臨床診斷

對12 075 條霧化吸入用藥醫(yī)囑中的臨床診斷（出院診斷）進(jìn)行篩選，選取臨床診斷出現(xiàn)次數(shù)＞0.5%樣本數(shù)量（≥60 條）的醫(yī)囑作為分析對象，共2 874 條，見表1。

2.3 霧化吸入用藥情況

12 705 條霧化吸入用藥醫(yī)囑涉及藥品21 個品規(guī)；醫(yī)囑數(shù)排序居前3 位的藥品分別為吸入用布地奈德混懸液、吸入用乙酰半胱氨酸溶液和鹽酸氨溴索注射液。

表1 霧化吸入用藥醫(yī)囑的主要臨床診斷Tab 1 Main clinical diagnosis of prescriptions of atomization inhalation

2.3.1 霧化制劑：霧化制劑的醫(yī)囑數(shù)為5 443 條，共6 個品規(guī)，僅吸入用乙酰半胱氨酸溶液的DUI＞1，提示該藥的PDD 超過藥品說明書規(guī)定的最大日劑量，見表2。

2.3.2 非霧化制劑：非霧化制劑用于霧化途徑屬于超說明書用藥。 為了解非霧化制劑的科室使用情況，對6 632 條使用非霧化制劑的醫(yī)囑按藥品及科室分類篩選，排除用于濕化及稀釋使用的0.9%氯化鈉注射用水及滅菌用水的醫(yī)囑，選取1 264條醫(yī)囑作為分析對象。 非霧化制劑醫(yī)囑數(shù)排序居前3 位的科室為婦產(chǎn)科、脊柱外科和耳鼻喉科，見表3。

2.4 霧化吸入聯(lián)合用藥情況

12 075 條醫(yī)囑中包含2 077 組聯(lián)合用藥，選取組次數(shù)＞0.5%樣本數(shù)量（≥10 組）的聯(lián)合用藥方案作為分析對象，共1 994組，見表4。 1 994 組霧化吸入聯(lián)合用藥方案中，合理率為78.59%（1 567 組）；其中有427 組聯(lián)合方案不合理，存在使用非霧化劑型藥物或重復(fù)給藥問題。

2.5 霧化吸入單次給藥的藥液量分布

12 075 條醫(yī)囑中有4 852 條醫(yī)囑為0.9%氯化鈉注射用水或滅菌用水，主要作用是霧化稀釋劑。 據(jù)統(tǒng)計，單次霧化給藥的醫(yī)囑組次數(shù)為4 905 組次，霧化吸入單次給藥的藥液量范圍為2～110 ml，平均（9.52±5.76）ml，見表5。

3 討論

3.1 霧化吸入療法使用范圍廣

該院霧化吸入療法涉及多個科室、多個病種和全年齡段的住院患者，老年人使用率更高，脊柱外科使用率最高，這與該院以骨科為特色收治的患者類型有關(guān)。 住院患者臨床診斷涉及多個系統(tǒng)疾病，霧化藥物主要用于呼吸道的相關(guān)癥狀，與原國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的霧化吸入藥品說明書中的適應(yīng)證相符。 呼吸系統(tǒng)疾病使用霧化藥物有助于減輕氣道炎癥反應(yīng)；外科手術(shù)使用霧化藥物主要用于圍術(shù)期氣道管理，有助于提高肺功能，降低肺部并發(fā)癥發(fā)生率，縮短住院時間［4］；耳鼻喉?？萍膊∈褂渺F化藥物有助于咽喉部的抗炎及減輕水腫［3］；心血管系統(tǒng)疾病患者易發(fā)生肺水腫等呼吸急癥，需使用霧化藥物緩解呼吸困難、喘息不止等癥狀。

3.2 霧化吸入用藥存在的不合理情況

乙酰半胱氨酸、糜蛋白酶和氨溴索均屬于黏液溶解劑。乙酰半胱氨酸的DUI 提示其存在超劑量用藥；注射用糜蛋白酶、鹽酸氨溴索注射液和注射用鹽酸氨溴索用于霧化吸入療法，屬于超說明書用藥。 乙酰半胱氨酸未有相關(guān)的超劑量用藥臨床研究，但藥品說明書中注明該藥有良好的安全性，醫(yī)師可根據(jù)患者的臨床反應(yīng)和治療效果調(diào)整用藥劑量和次數(shù)。 乙酰半胱氨酸是否超劑量用藥，有待下一階段臨床藥師對疾病病情評估后再做探討。 糜蛋白酶作為酶蛋白分解類藥物，在該院胸外科及普外科用于圍術(shù)期氣道管理，超聲霧化給藥可致其蛋白或肽類物質(zhì)變性，藥效降低；且該藥對視網(wǎng)膜有較強(qiáng)的毒性，可造成晶狀體損壞；遇血液迅速失活，不能用于咽部、肺部手術(shù)患者［3，9］。 故糜蛋白酶用于霧化吸入療法不適宜，應(yīng)加強(qiáng)對其合理用藥管理。 氨溴索用于霧化給藥的現(xiàn)象在我國普遍存在，在提高臨床總有效率、改善癥狀體征及縮短住院時間等方面存在優(yōu)勢［10-11］。 2019 年7 月，吸入用鹽酸氨溴索溶液（受理號：JXHS1700033）已獲原國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)上市。對比德國產(chǎn)吸入用鹽酸氨溴索溶液，國產(chǎn)鹽酸氨溴索注射液與其成分非常相似，超途徑用藥風(fēng)險相對不高［6］。 但注射用鹽酸氨溴索含有賦形劑甘露醇，遇冷結(jié)晶可能對氣管黏膜有損傷作用［12］。 由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)的用藥劑量和療程，其安全性缺乏相關(guān)有效證據(jù)，目前各大專家共識均不推薦氨溴索注射劑超用途給藥。 該院婦產(chǎn)科及脊柱外科氨溴索注射劑霧化給藥的發(fā)生頻率較高，呼吸內(nèi)科僅有1 例次。 在未有氨溴索霧化制劑的情

況下，推薦使用吸入用乙酰半胱氨酸溶液替代。

表2 霧化制劑的PDD 和DUITab 2 PDD and DUI of atomization preparations

表3 非霧化制劑的使用科室分布Tab 3 Ditribution of departments of non-atomization preparations

表4 霧化吸入聯(lián)合用藥情況Tab 4 Drug combination of atomization inhalation

表5 霧化吸入單次給藥的藥液量分布Tab 5 Distribution of the amount of liquid in a single dose of atomized inhalation

阿米卡星作為氨基糖苷類藥物，具有一定的腎毒性、耳毒性。 美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)阿米卡星霧化制劑上市，霧化吸入阿米卡星可以在氣道分泌物中達(dá)到很高的藥物濃度，治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎時可提高患者的臨床治愈率、細(xì)菌清除率和遠(yuǎn)期脫機(jī)率［13-14］；同時，血清中的阿米卡星濃度遠(yuǎn)低于其引起腎毒性濃度，有效避免了靜脈大劑量用藥引起的不良反應(yīng)［15］。 但相關(guān)研究納入的病例數(shù)有限［16-18］，局部使用抗菌藥物易產(chǎn)生耐藥性，仍需大規(guī)模、多中心的隨機(jī)對照試驗證明霧化吸入阿米卡星的療效及安全性，不推薦常規(guī)霧化吸入阿米卡星注射液。

地塞米松作為長效糖皮質(zhì)激素，脂溶性低、水溶性高，與受體親和力低，療效較差。 該院地塞米松霧化吸入主要用于咽喉部炎癥及喉部損傷所致的喉水腫，與《霧化吸入在咽喉科疾病藥物治療中應(yīng)用專家共識》推薦使用布地奈德不相符合，不推薦霧化使用地塞米松。

霧化吸入聯(lián)合用藥合理率為78.59%。 存在2 個問題：（1）復(fù)方異丙托溴銨與沙丁胺醇制劑配伍使用，屬于重復(fù)用藥，導(dǎo)致沙丁胺醇給藥劑量偏大；（2）異丙托溴銨與乙酰半胱氨酸制劑配伍使用，使用頻次為1 日3 次，導(dǎo)致后者日劑量偏大。

霧化吸入的藥液量無相關(guān)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。 張穎等［19］進(jìn)行了相同氧氣流量（6～8 L／min）驅(qū)動下采用不同藥液量霧化吸入治療的研究，結(jié)果表明，霧化藥液量定量在5 ml 時的臨床效果較好。 該院霧化吸入用藥主要采用氧氣驅(qū)動霧化吸入和空氣壓縮霧化吸入2 種方式，儲液容量＜10 ml，而單次平均給藥的藥液量達(dá)（9.52±5.76）ml，霧化藥液過多會導(dǎo)致藥物濃度降低，霧化時間過長，易導(dǎo)致呼吸肌疲勞［20］。 對于心腎功能不全、嬰幼兒及年老體弱者，霧化藥液量大或過度濕化可造成肺水腫或水中毒，需要控制單次給藥的藥液量；對于多聯(lián)用藥醫(yī)囑，無需使用0.9%氯化鈉注射液或滅菌用水稀釋。

3.3 建立霧化吸入用藥的管理模式

完善的霧化吸入用藥管理模式包含醫(yī)囑事前審核制度、臨床藥師查房制度和醫(yī)囑點(diǎn)評制度。 醫(yī)囑事前審核應(yīng)做到信息化管理，對不適宜霧化給藥的藥品如糜蛋白酶、地塞米松等可采取系統(tǒng)直接攔截，醫(yī)師在系統(tǒng)中無法提交其霧化途徑使用的醫(yī)囑［21］。 霧化吸入療法由于用藥量少、安全范圍較大，推薦個體化用藥，分病種、人群差異化給藥。 臨床藥師做好用藥監(jiān)護(hù)，及時根據(jù)病情調(diào)整用藥方案，對于使用過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)及時上報，以達(dá)到精準(zhǔn)化用藥的目的。 藥物治療學(xué)與藥事管理委員會制定霧化吸入用藥的點(diǎn)評指南，監(jiān)督落實霧化用藥醫(yī)囑專項點(diǎn)評工作，回顧性分析有助于針對性地解決發(fā)現(xiàn)的問題，形成閉環(huán)管理。

綜上所述，霧化吸入療法在我國臨床上的適用面廣，但霧化制劑選擇較少，臨床使用存在著單藥給藥劑量不準(zhǔn)確、聯(lián)合用藥不合理、單次給藥的藥液量偏大和非霧化制劑濫用等情況，亟需建立一套霧化吸入療法管理體系，包括制定標(biāo)準(zhǔn)化的診療流程、醫(yī)囑事前審核、事中藥學(xué)監(jiān)護(hù)和事后醫(yī)囑點(diǎn)評等相關(guān)制度，以促進(jìn)霧化用藥的安全、有效和個性化應(yīng)用。