劉 楊，朱 悅，姚景昊，劉 靜，周爭光，趙福友，楊 燕

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，安徽 蚌埠 233004)

乳腺癌(breast cancer)是女性最常見的惡性腫瘤，也是女性惡性腫瘤死亡的主要原因，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢[1]。乳腺癌的發(fā)病率具有人口差異的特征，發(fā)展中國家比發(fā)達(dá)國家的發(fā)病率更高[2]。乳腺與甲狀腺均屬于垂體激素依賴性器官，內(nèi)分泌功能的紊亂與腺體疾病的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關(guān)系。目前國內(nèi)外多項(xiàng)研究表明乳腺癌的發(fā)生可能與甲狀腺的異常相關(guān)，但存在何種確切聯(lián)系以及與甲狀腺何種指標(biāo)相關(guān)仍有爭議[3-4]。其中，有關(guān)化療這一事件對乳腺癌患者甲狀腺功能或結(jié)構(gòu)影響的研究較少。因此，本研究擬進(jìn)行單中心(按一個方案在同一單位進(jìn)行)的臨床觀察，探討在乳腺癌患者中化療是否影響其甲狀腺功能或結(jié)構(gòu),以期獲得更多的臨床資料和證據(jù)，對臨床具有重要的指導(dǎo)意義。

1 材料與方法

1.1 研究對象及檢測試劑

1.1.1 研究對象：選取蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院于2017年3月至2018年12月收治的40例女性初治原發(fā)性乳腺癌患者為研究對象，年齡27～69歲，中位年齡47歲。1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診為原發(fā)性乳腺癌；②符合化療指征并且無化療禁忌證；③自愿接受以蒽環(huán)類或紫杉類為基礎(chǔ)的化療至少4個療程。2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有明確甲狀腺疾病史(有單純結(jié)節(jié)除外)；②近3個月內(nèi)服用過影響甲狀腺功能的藥物(如他巴唑、優(yōu)甲樂等)；③既往接受過針對乳腺癌的治療(包括放化療及內(nèi)分泌治療和分子靶向治療等)；④有嚴(yán)重的危害患者安全或影響患者完成研究的伴隨疾病或者癥狀(如嚴(yán)重的心腦血管系統(tǒng)疾病或化療后出現(xiàn)嚴(yán)重的肝腎功能損傷和血液學(xué)毒性事件等)。研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(倫理審批文號：2018126)，研究對象均已簽署書面知情同意書。

1.1.2 檢測試劑： 三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine，T3)、四碘甲腺原氨酸/甲狀腺素(tetraiodothyronine/thyroxine，T4)、游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)和促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)采用德國索林Liaison XL全自動化學(xué)發(fā)光分析儀及配套試劑。

1.2 研究方法

1.2.1 檢測甲狀腺功能方法：符合入組標(biāo)準(zhǔn)的受試者在化療前行基線檢查時，通過收集外周血檢測甲狀腺功能(包括T3、T4、FT3、FT4和TSH作為甲狀腺功能檢測指標(biāo))，并統(tǒng)一使用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測?；?和4療程(2AC、4AC)后復(fù)測1次，復(fù)測時間為下一療程化療開始前。

1.2.2 檢測甲狀腺結(jié)構(gòu)方法：通過甲狀腺彩色多普勒超聲檢測甲狀腺結(jié)構(gòu)(尤其關(guān)注甲狀腺兩側(cè)葉的大小、有無結(jié)節(jié)及結(jié)節(jié)性質(zhì)的描述等)并以甲狀腺TI-RADS(thyroid imaging reparting and data system,甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng))分級作為甲狀腺結(jié)構(gòu)變化的判定標(biāo)準(zhǔn)，并通過專人檢查并判斷。甲狀腺結(jié)構(gòu)異常的判定標(biāo)準(zhǔn)：甲狀腺內(nèi)可見強(qiáng)或低回聲區(qū)(包括彌漫性和散在性)、液性暗區(qū)或回聲分布不均勻者及結(jié)節(jié)可疑者?；?和4療程后復(fù)測一次，復(fù)測時間為下一療程化療開始前。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌患者的臨床資料

符合納入標(biāo)準(zhǔn)的40例乳腺癌患者的臨床資料，包括月經(jīng)狀態(tài)、年齡、病理類型、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期和受體類型情況。其中，考慮到化療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)對甲狀腺功能的可能影響，入組的病例中未包括出現(xiàn)嚴(yán)重的肝腎損傷和血液學(xué)毒性事件的患者(表1)。

2.2 化療前后甲狀腺功能指標(biāo)的比較

入組的40例乳腺癌患者在接受化療2和4療程(2AC、4AC)后T4、FT4水平明顯低于化療前乳腺癌患者(P<0.05)(表2)。

2.3 化療前后甲狀腺TI-RADS分級的比較

乳腺癌患者在接受化療2和4療程(2AC、4AC)后甲狀腺TI-RADS分級與化療前相比，分級明顯升高(P<0.05)(表3)。

表1 40例乳腺癌患者臨床資料

TNBC.triple-negative breast cancer.

表3 化療后與化療前甲狀腺TI-RADS分級比較

*P<0.05 compared with BC.

2.4 化療前后甲狀腺結(jié)構(gòu)異常發(fā)生率的比較

與乳腺癌患者化療前甲狀腺結(jié)構(gòu)異常發(fā)生率相比，化療4療程后明顯升高(P<0.05)，這與患者甲狀腺TI-RADS分級變化趨勢一致(圖1)。

*P<0.05 compared with BC圖1 化療后與化療前甲狀腺結(jié)構(gòu)異常發(fā)生率比較Fig 1 Comparison of the incidence of abnormal thyroid structure before and after chemotherapy

表2 化療后與化療前甲狀腺功能指標(biāo)比較Table 2 Comparison of thyroid function after chemotherapy (AC) and before chemotherapy n=40)

*P<0.05 compared with BC group.

3 討論

甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌器官，對機(jī)體的生長、發(fā)育、成熟以及新陳代謝等發(fā)揮重要作用[5]。有關(guān)化療對于乳腺癌患者甲狀腺結(jié)構(gòu)或功能影響的研究較少。本研究表明，化療2和4療程后的乳腺癌患者T4、FT4較化療前均明顯降低，TSH水平較化療前升高，可能是化療藥物破壞甲狀腺抑制甲狀腺素的釋放，反饋性刺激TSH的釋放引起TSH水平升高。有報道，乳腺癌患者化療期間T3、T4及TSH水平較首診乳腺癌患者均明顯降低，可能是化療藥物不僅損傷甲狀腺可能還通過抑制下丘腦-垂體-甲狀腺軸影響TSH分泌及甲狀腺激素的釋放[6]。也有報道，每個化療周期(1、2、3周期)后乳腺癌患者T3、T4明顯下降，TSH明顯升高，這與本研究結(jié)果大體一致[7]。本研究中也發(fā)現(xiàn)T3、FT3和TSH水平在化療前后變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測這可能與樣本量較少有關(guān)。但以上研究已經(jīng)表明，化療可引起乳腺癌患者甲狀腺功能狀態(tài)的改變，主要表現(xiàn)為甲狀腺功能水平的降低。

一項(xiàng)針對461例接受化療的乳腺癌患者和632例首診乳腺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，接受化療患者的甲狀腺TI-RADS分級≥4級甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生率明顯高于首診乳腺癌患者[8]。本研究結(jié)果顯示，化療后乳腺癌患者甲狀腺TI-RADS分級及其結(jié)構(gòu)異常的發(fā)生率較化療前均升高，其中化療4療程后升高最為明顯。由于細(xì)胞毒類藥物具有致癌、致畸等長期不良反應(yīng)[9]，因此本研究認(rèn)為隨著化療療程的增多，蒽環(huán)類、紫衫類、環(huán)磷酰胺等細(xì)胞毒類化療藥在甲狀腺部位的累積不斷增加，經(jīng)過一定的時間導(dǎo)致甲狀腺結(jié)構(gòu)形態(tài)的改變，甚至最終導(dǎo)致有臨床意義的結(jié)構(gòu)異常。

目前化療對血液系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及肝腎功能等的損害知曉率較高，而對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響往往被忽略，尤其是甲狀腺器官[10]。多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)乳腺癌患者伴有甲狀腺功能或者結(jié)構(gòu)異常的發(fā)生率明顯高于良性乳腺疾病患者和健康人群[11-12]。結(jié)合本研究結(jié)果確證，化療這一事件也可導(dǎo)致或加重乳腺癌患者甲狀腺功能或者結(jié)構(gòu)發(fā)生異常。因此，本研究認(rèn)為不僅那些原本具備正常甲狀腺的乳腺癌患者的甲狀腺可能被化療損傷，對于那些有基礎(chǔ)甲狀腺疾病或異常的乳腺癌患者進(jìn)行化療前更應(yīng)該進(jìn)行更為充分的安全評估。

綜上所述，化療后在近期內(nèi)可引起或加重乳腺癌患者甲狀腺功能或結(jié)構(gòu)的異常。定期復(fù)查甲狀腺功能和彩超不僅有助于早期發(fā)現(xiàn)相關(guān)甲狀腺疾病，也可防止病情進(jìn)一步發(fā)展至嚴(yán)重后果，且具有重要的臨床指導(dǎo)意義。