徐 巖

（大連市友誼醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，遼寧 大連 116000）

臨床上，糖皮質(zhì)激素結(jié)合環(huán)磷酰胺一直是治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的重要方案，但長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素容易誘發(fā)消化道潰瘍、感染、高血糖等疾病，大量使用環(huán)磷酰胺會(huì)引起性腺損壞及肝毒性等不良反應(yīng)，故運(yùn)用該方案治療疾病存在一定局限[1]。對(duì)此，減少糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺的用量，降低疾病復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率，對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者生活質(zhì)量的改善至關(guān)重要。白芍總苷是提取自白芍的一種有效成分，具有多重、雙向免疫調(diào)節(jié)作用，其對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療有一定效果，故用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡有望進(jìn)一步提升臨床效果。本研究以我院2015年2月至2016年8月收治的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者為對(duì)象，結(jié)合環(huán)磷酰胺與白芍總苷對(duì)其進(jìn)行治療，并取得了滿意效果。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取我院2015年2月至2016年8月收治的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者共72例。入選標(biāo)準(zhǔn)：診斷符合美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)修訂的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[2]；治療時(shí)無(wú)重癥狼瘡表現(xiàn)，SLEDAI評(píng)分5～14分；研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有惡性腫瘤、結(jié)核病、藥物性狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎者，合并嚴(yán)重心肝腎臟器疾病、血液系統(tǒng)性疾??；妊娠或哺乳期婦女。采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，各36例。單一藥物組：男11例，女25例；年齡19～68歲，平均（36.75±6.23）歲；病程2～8年，平均（5.25±1.72）年。藥物聯(lián)合治療組：男10例，女26例；年齡18～67歲，平均（36.82±6.29）歲；病程2～9年，平均（5.39±1.67）年。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，單一藥物組、藥物聯(lián)合治療組患者的臨床資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法：兩組患者均使用糖皮質(zhì)激素，藥物用量為每日0.6～0.8 mg/kg，用藥6周后，每周減少劑量5 mg，藥物劑量至30 mg/d時(shí)，每?jī)芍軠p少劑量5 mg，藥物劑量至5～10 mg/d后維持用藥劑量不變。在此基礎(chǔ)上，單一藥物組每半月施行一次環(huán)磷酰胺沖擊，每次治療長(zhǎng)達(dá)2 d，第1天藥物用量0.2 g，第2天藥物用量0.3 g；初期治療結(jié)束后，每月施行一次環(huán)磷酰胺沖擊，藥物用量2.0～3.0 g，隨后根據(jù)病情狀況每3～6月施行一次環(huán)磷酰胺沖擊，用藥劑量2.0～3.0 g。藥物聯(lián)合治療組結(jié)合環(huán)磷酰胺與白芍總苷進(jìn)行治療，環(huán)磷酰胺治療方案同單一藥物組，同時(shí)服用白芍總苷0.6 g/次，2～3次/天。

1.3 效果評(píng)價(jià)：比較兩組患者的環(huán)磷酰胺總用量、日平均糖皮質(zhì)激素用量、SLEDAL評(píng)分及尿蛋白；SLEDAL評(píng)分對(duì)疾病活動(dòng)度進(jìn)行評(píng)估[3]，無(wú)活動(dòng)0～4分，輕度活動(dòng)5～9分，中度活動(dòng)10～14分，重度活動(dòng)≥15分。對(duì)比兩組患者的不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況，隨訪1年，統(tǒng)計(jì)疾病的復(fù)發(fā)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，采用χ2檢驗(yàn)計(jì)數(shù)資料，t檢驗(yàn)計(jì)量資料，對(duì)比差異有顯著性意義則P＜0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組環(huán)磷酰胺總用量及日平均糖皮質(zhì)激素用量的對(duì)比：藥物聯(lián)合治療組環(huán)磷酰胺總用量、日平均糖皮質(zhì)激素用量較單一藥物組明顯減少，二者對(duì)比差異有顯著性意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組環(huán)磷酰胺總用量及日平均糖皮質(zhì)激素用量的對(duì)比（）

表1 兩組環(huán)磷酰胺總用量及日平均糖皮質(zhì)激素用量的對(duì)比（）

2.2 兩組SLEDAL評(píng)分及尿蛋白的對(duì)比：藥物聯(lián)合治療組SLEDAL評(píng)分及尿蛋白較單一藥物組明顯下降，二者對(duì)比差異有顯著性意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組SLEDAL評(píng)分及尿蛋白的對(duì)比（）

表2 兩組SLEDAL評(píng)分及尿蛋白的對(duì)比（）

2.3 兩組不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況的對(duì)比：藥物聯(lián)合治療組尿路感染2例，肺部感染1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%；疾病復(fù)發(fā)2例，復(fù)發(fā)率為5.56%。單一藥物組尿路感染5例，肺部感染2例，霉菌感染4例，不良反應(yīng)發(fā)生率為30.56%；疾病復(fù)發(fā)8例，復(fù)發(fā)率為22.22%。藥物聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率、疾病復(fù)發(fā)率均低于單一藥物組，二者對(duì)比差異有顯著性意義（χ2=5.6749、4.1806，P＜0.05）。

3 討論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，且存在一定的異質(zhì)性，在不同的遺傳背景下，受眾多因素的影響，可使B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-1等細(xì)胞因子的數(shù)量及功能出現(xiàn)異常改變[4]。臨床上，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療難度較大，既往糖皮質(zhì)激素與環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療的方案中，用藥無(wú)效的患者可達(dá)10%～51%。研究表明[5]，糖皮質(zhì)激素結(jié)合環(huán)磷酰胺治療的局限性較大，長(zhǎng)時(shí)間過(guò)量使用容易導(dǎo)致諸多不良反應(yīng)發(fā)生，短時(shí)間少量使用又難以控制病情；同時(shí)，受患者個(gè)體因素的影響，用藥劑量的精確把握十分困難。目前，對(duì)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者而言，減少糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺的用量，抑制疾病復(fù)發(fā)和不良反應(yīng)發(fā)生，是有效治療的關(guān)鍵。因此，尋求兼顧臨床療效和安全性的藥物，用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療已成為當(dāng)今臨床研究的熱點(diǎn)。白芍是芍藥的干燥根，含化學(xué)成分較多，經(jīng)研究表明主要有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫等多種功效[6]。而提取自白芍的白芍總苷包括芍藥花苷、芍藥苷、芍藥內(nèi)酯等物質(zhì)，其可以功能依賴性、濃度依賴性地雙向調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞的增殖，對(duì)TNF-α、IL-1、IL-2的產(chǎn)生亦有促進(jìn)和抑制作用，同時(shí)能夠調(diào)節(jié)Th/Ts亞群平衡，對(duì)一氧化氮、人白三烯B4的產(chǎn)生進(jìn)行抑制。由于白芍總苷的抗炎、免疫調(diào)節(jié)的多重藥理作用明顯，目前多用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，且療效確切，治療效果令人滿意。近些年，有研究發(fā)現(xiàn)[7]，白芍總苷對(duì)Toll樣受體-9的上調(diào)有抑制作用，可以遏制免疫復(fù)合物沉積和B細(xì)胞活化；通過(guò)調(diào)節(jié)Foxp3啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)，改善外周耐受狀態(tài)，促進(jìn)Tregs、CD4+、CD25+細(xì)胞正常發(fā)育，能夠抑制系統(tǒng)性紅斑狼瘡的自身免疫反應(yīng)。臨床認(rèn)為[8]，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療中使用白芍總苷，有如下特點(diǎn)：白芍總苷起效慢，用藥時(shí)間越長(zhǎng)，臨床效果越明顯；當(dāng)糖皮質(zhì)激素減量至5～10 mg/d，環(huán)磷酰胺達(dá)到誘導(dǎo)緩解劑量時(shí)，白芍總苷的用藥效果會(huì)顯著突顯出來(lái)；對(duì)于糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺過(guò)量使用所致的不良反應(yīng)，白芍總苷具有一定的糾正作用，同時(shí)又能解決糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺用藥不足所產(chǎn)生的疾病復(fù)發(fā)問(wèn)題；白芍總苷具有保肝作用，可進(jìn)一步避免環(huán)磷酰胺對(duì)肝臟的損害。本研究中，藥物聯(lián)合治療組環(huán)磷酰胺總用量、日平均糖皮質(zhì)激素用量明顯減少（P＜0.05），說(shuō)明白芍總苷對(duì)糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺用量的控制效果令人滿意；藥物聯(lián)合治療組SLEDAL評(píng)分及尿蛋白明顯下降（P＜0.05），表明環(huán)磷酰胺與白芍總苷結(jié)合治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡可取得確切的臨床療效。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，藥物聯(lián)合治療組疾病復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生率較低，與單一藥物組相比存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），這和有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果相近[9-11]，進(jìn)一步證實(shí)環(huán)磷酰胺結(jié)合白芍總苷的治療方案具有一定的安全性。

綜上所述，在臨床療效和安全性方面，環(huán)磷酰胺與白芍總苷結(jié)合用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療均可取得滿意效果，值得臨床運(yùn)用及推廣。