邢海洋,張硯迪,王可心

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 放療中心,遼寧 沈陽(yáng),110022)

宮頸癌是全球第3大常見癌癥，也是女性癌癥死亡的第4大原因[1]。在婦科癌癥中，宮頸癌的發(fā)生率僅次于乳腺癌，位居第2位。發(fā)展中國(guó)家宮頸癌的發(fā)生率是發(fā)達(dá)國(guó)家的6倍，并且其中80%的患者確診時(shí)已是浸潤(rùn)癌。近年來，宮頸癌發(fā)病有年輕化的趨勢(shì)，并且以每年2%～3%的速度增長(zhǎng)[2]。宮頸癌根治性放療包括外照射、近距離放射治療和順鉑聯(lián)合化療[3]。調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)具有降低胃腸道毒性的作用，可選擇性地增加放療劑量。個(gè)性化圖像引導(dǎo)的近距離放射治療能夠更好地保證腫瘤擴(kuò)展的目標(biāo)靶區(qū)接受足夠的照射劑量，同時(shí)還能使患者的正常組織受到更好的保護(hù)。強(qiáng)化伴隨或順序全身治療目前正在評(píng)估中[4]。SEER數(shù)據(jù)庫(kù)是美國(guó)癌癥數(shù)據(jù)的主要來源，約覆蓋美國(guó)人口總數(shù)的28%，包括人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)、原發(fā)腫瘤部位、腫瘤形態(tài)學(xué)、分期、治療及隨訪等資料[5]。Nomogram為L(zhǎng)ogistic回歸或Cox回歸的圖形化表現(xiàn)，可用來預(yù)測(cè)個(gè)體患者的生存概率，具有較高的準(zhǔn)確性及良好的臨床實(shí)用性[6]。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

利用SEER Stat軟件(8.3.5版本)搜索截至2016年確診為宮頸癌的病例，并篩選符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的病例共10 920例。納入標(biāo)準(zhǔn):① 依據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(AJCC)第7版分期指南標(biāo)準(zhǔn)，具有TNM分期;② 具有完整的隨訪數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn):① 放療數(shù)據(jù)不詳;② 隨訪數(shù)據(jù)不完整。

1.2 COX多因素分析

采用Cox回歸分析評(píng)估不同變量對(duì)宮頸癌患者預(yù)后的影響,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而P<0.05的變量對(duì)于宮頸癌預(yù)后產(chǎn)生影響的相關(guān)性最高。

1.3 繪制列線圖

基于多因素COX回歸模型的基礎(chǔ)上，使用R軟件將可能影響宮頸癌預(yù)后的多個(gè)不同臨床病理因素進(jìn)行整合，實(shí)現(xiàn)預(yù)測(cè)模型可視化。

1.4 模型評(píng)價(jià)

使用一致性指數(shù)(C-index)、受試者工作特征(ROC)曲線及校準(zhǔn)曲線指數(shù)作為模型評(píng)價(jià)指標(biāo)，計(jì)算生存分析中COX模型預(yù)測(cè)值與真實(shí)值的區(qū)分度。

1.5 Kaplan-Meier生存分析

為探討危險(xiǎn)因素對(duì)宮頸癌預(yù)后的影響是否顯著，對(duì)所有樣本進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，將評(píng)估數(shù)據(jù)進(jìn)行整理后再行Kaplan-Meier生存分析。分析過程中P<0.05的變量被認(rèn)為與樣本的生存時(shí)間顯著相關(guān)。

2 結(jié) 果

2.1 COX多因素分析

Cox模型多因素分析結(jié)果顯示，年齡、放療、TNM分期均是影響宮頸癌患者總生存期的重要因素，其中≥60歲(P=0.001)、T4期(P=0.019)、N1期(P=0.001)、NX期(P=0.001)、M1期(P=0.001)、未接受放療(P=0.001)的患者預(yù)后較差。見表1。

表1 宮頸癌患者總生存期Cox模型多因素分析

2.2 列線圖

列線圖是根據(jù)回歸模型中各個(gè)影響因素對(duì)結(jié)局變量的貢獻(xiàn)程度，對(duì)每個(gè)影響因素的每個(gè)取值水平進(jìn)行賦值，然后再將各個(gè)評(píng)分相加得到總評(píng)分，最后通過總評(píng)分對(duì)3、5年生存期進(jìn)行預(yù)測(cè)，年齡、放射治療、TNM分期分別對(duì)應(yīng)列線圖變量得分，各個(gè)變量總分對(duì)應(yīng)的變量總得分對(duì)應(yīng)3、5年生存期。結(jié)果顯示，年齡≥80歲、未接受放療、腫瘤原發(fā)灶進(jìn)展達(dá)到T3期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)展至M1期均可作為影響宮頸癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見圖1。

圖1 宮頸癌生存列線圖

2.3 模型評(píng)價(jià)

2.3.1 C-index:使用R軟件計(jì)算得出C-index=0.745,標(biāo)準(zhǔn)誤(SE)=0.004,表明預(yù)測(cè)模型具有中等準(zhǔn)確度，預(yù)測(cè)結(jié)果可信。

2.3.2 ROC曲線:ROC曲線顯示,3、5年的曲線下面積(AUC)分別為0.759、0.758,表明預(yù)測(cè)模型具有較好的敏感性和特異性。見圖2、3。

圖2 宮頸癌患者3年生存率ROC曲線

圖3 宮頸癌患者5年生存率ROC曲線

2.3.3 校準(zhǔn)曲線:作者進(jìn)一步繪制校準(zhǔn)圖評(píng)估建立的模型預(yù)測(cè)宮頸癌發(fā)生、發(fā)展的準(zhǔn)確性，校準(zhǔn)曲線橫坐標(biāo)0～1表示發(fā)生可能性是0%～100%?？v坐標(biāo)表示實(shí)際概率，即患者實(shí)際疾病發(fā)生率。通過3、5年校準(zhǔn)曲線的繪制，作者發(fā)現(xiàn)本試驗(yàn)校準(zhǔn)曲線擬合線與參考線重合率極高，表明該預(yù)測(cè)模型準(zhǔn)確可信。見圖4、5。

圖4 宮頸癌患者3年生存情況校準(zhǔn)曲線

圖5 宮頸癌患者5年生存情況校準(zhǔn)曲線

2.4 生存分析

對(duì)每一個(gè)可能影響宮頸癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素即年齡、TNM分期及是否接受放療進(jìn)行Kaplan-Meier生存分析。結(jié)果顯示，與未接受放療者相比，接受放療者80個(gè)月總體生存率明顯較高(圖6);TNM Ⅰ～Ⅱ期患者的生存率明顯高于Ⅲ～Ⅳ期宮頸癌患者(圖7);年齡小的患者生存率高于年齡大的患者(圖8),但其中50～<60歲患者與60～<70歲患者生存率相近。

圖6 接受與未接受放療患者的生存曲線圖

3 討 論

宮頸癌為常見的婦科惡性腫瘤之一，手術(shù)和放療是宮頸癌的主要治療方法，早期以手術(shù)治療為主，中晚期大多采用放射治療。放射治療在宮頸癌治療中具有重要地位，約80%的患者把放射治療作為宮頸癌單獨(dú)治療或綜合治療手段之一[7]。

圖8 不同年齡段宮頸癌患者的生存曲線圖

針對(duì)原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行放療可使多種腫瘤患者取得生存獲益，包括腎癌、小細(xì)胞肺癌、直腸癌[8-11]及腦轉(zhuǎn)移瘤等[12-13]。延長(zhǎng)晚期腫瘤患者生存期的主要手段有2種，一方面是通過有效的全身治療提高腫瘤控制率，降低原發(fā)灶腫瘤負(fù)荷;另一方面是通過局部放療產(chǎn)生某些細(xì)胞因子，抑制原發(fā)及轉(zhuǎn)移灶腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，即遠(yuǎn)隔效應(yīng)[14-15]。

美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南[16]認(rèn)為以鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療是局部晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，雖然尚無(wú)高級(jí)別證據(jù)推薦應(yīng)用單純放療治療宮頸癌，但研究[17]顯示，310例宮頸癌患者采用放療后癥狀減輕或消失，生活質(zhì)量明顯改善，3、5年生存率分別達(dá)到58.71%和8.71%。Huang K等[18]通過一項(xiàng)基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的大數(shù)據(jù)研究探討放射療法是否對(duì)IVb期(M1)宮頸癌患者的生存產(chǎn)生影響，結(jié)果顯示放療顯著改善了患者的總生存期(OS)(P<0.001,HR=0.69，95%CI為0.62～0.76)和癌癥特異性生存率(CSS)(P<0.001,HR=0.79,95%CI為0.70～0.89)。然而，該研究?jī)H分析了放療對(duì)M1期宮頸癌所產(chǎn)生的影響。本研究通過SEER數(shù)據(jù)庫(kù)將研究范圍延伸至TNM分期，并探討了不同的臨床病理特征對(duì)宮頸癌放療的生存獲益影響，結(jié)果顯示放療可顯著提高患者生存率，年齡及TNM分期也可能成為影響宮頸癌患者總體生存期的重要因素。

在通過SEER數(shù)據(jù)庫(kù)得到宮頸癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素后，作者在SEER大數(shù)據(jù)研究的基礎(chǔ)上，建立了具有高可信度的Nomogram預(yù)測(cè)模型。本研究應(yīng)用的Nomogram預(yù)測(cè)模型能夠通過整合不同的預(yù)后和決定因素，將統(tǒng)計(jì)預(yù)測(cè)模型簡(jiǎn)化為一個(gè)單一的數(shù)字，進(jìn)而得到臨床事件的個(gè)體概率，滿足了作者對(duì)生物學(xué)和臨床集成模型的需求[6]。

本研究中的模型通過評(píng)價(jià)驗(yàn)證了其可靠性及有效性，在設(shè)計(jì)治療方案和評(píng)估個(gè)人預(yù)后方面均具有一定的價(jià)值。同時(shí)，作者利用已有的臨床數(shù)據(jù)對(duì)模型進(jìn)行反向驗(yàn)證，探討各類風(fēng)險(xiǎn)因素如何對(duì)宮頸癌的生存期產(chǎn)生影響。除年齡較輕及分期較早外，通過生存曲線直接驗(yàn)證了接受放療是提高宮頸癌生存率的有效條件。