陳昕濤,姚定康

(1.中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院四大隊(duì),上海,200433;2.中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院 消化內(nèi)科,上海,200003)

結(jié)直腸癌是發(fā)病率較高的惡性腫瘤，病理機(jī)制較為復(fù)雜，與遺傳、環(huán)境等因素存在一定關(guān)聯(lián)，同時(shí)受到飲食習(xí)慣和生活方式的影響。癌變往往是多重因素協(xié)同作用的結(jié)果，難以準(zhǔn)確判斷病因。疾病發(fā)展至晚期，會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的發(fā)生，治療難度較大，一般采用放化療方法防止病情持續(xù)進(jìn)展，但是整體療效并不十分理想，同時(shí)還會(huì)產(chǎn)生毒副反應(yīng)。直腸癌靶向治療期間，根據(jù)腫瘤發(fā)生、進(jìn)展機(jī)制，選用單克隆抗體類藥物作用于腫瘤組織，能夠?qū)ρ軆?nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、分化形成干擾，破壞其增殖機(jī)制，進(jìn)而達(dá)到良好的抗腫瘤效果。本研究對(duì)單克隆抗體治療方法的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行了分析，評(píng)價(jià)其療效和安全性，基于患者個(gè)體需求，制定更為科學(xué)、合理的治療方案。

1 單克隆抗體在晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療中的優(yōu)勢(shì)作用

結(jié)直腸癌晚期，原發(fā)部位的腫瘤細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，擴(kuò)散，腫瘤細(xì)胞在侵入淋巴管和血管后，轉(zhuǎn)移至其他器官組織，進(jìn)而形成轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，導(dǎo)致病灶范圍擴(kuò)大，病情嚴(yán)重惡化。在晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床治療中，手術(shù)治療難度和風(fēng)險(xiǎn)較大，難以完全切除病灶組織，而患者對(duì)于手術(shù)創(chuàng)傷的耐受性較差。采取放化療方法進(jìn)行治療，會(huì)產(chǎn)生毒副作用，危害患者健康，并易引發(fā)相關(guān)并發(fā)癥。靶向治療對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌具有更顯著的療效和安全性，其適用于多種類型晚期或轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤的臨床治療，李亞俐[1]、呂莉[2]、張紅林[3]等研究表明，貝伐單抗在晚期卵巢癌和肺癌的臨床治療中均有較好的治療療效。因此，靶向治療同樣適用于晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌[4]。

明確特異性靶點(diǎn)(致癌位點(diǎn))，利用單克隆抗體作為靶向治療藥物，并有針對(duì)性地實(shí)施治療，能夠滿足特定患者的個(gè)體化治療需求[5-6]。單克隆抗體能夠選擇特異性致癌位點(diǎn)，直接作用于腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，還可以有效殺滅靶區(qū)內(nèi)的腫瘤組織，且不會(huì)損傷周圍健康組織細(xì)胞。單克隆抗體治療具有選擇性和針對(duì)性，在晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療中具有顯著優(yōu)勢(shì)[7-8]。

2 晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的單抗體治療方法

2.1 抗VEGF單克隆抗體

VEGF是影響腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖的重要因子，可以起到調(diào)節(jié)和控制作用。VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體結(jié)合，刺激血管新生，促進(jìn)腫瘤組織的增殖與分化[9-10]。在晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床治療中,VEGF對(duì)于疾病發(fā)生、發(fā)展具有顯著的影響。因此，應(yīng)用抗VEGF單克隆抗體進(jìn)行靶向治療顯然是一種較好的選擇。王梅娟等[11]臨床研究表明，晚期結(jié)直腸癌患者的腫瘤組織多存在VEGF高表達(dá)情況，正常組織則表現(xiàn)為VEGF低表達(dá)。對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者實(shí)施抗VEGF單克隆抗體治療，主要抑制了新生腫瘤血管生成，防止腫瘤組織的持續(xù)生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移。貝伐單抗是一種臨床常用的抗VEGF單克隆抗體，多應(yīng)用于晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療，主要作用于內(nèi)皮細(xì)胞表面受體，一般與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，在抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和破壞新生血管形成方面有著十分顯著的效果[12]。因此，應(yīng)用貝伐單抗可有效抑制癌灶的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散[13]。

曹冉華等[14]臨床研究表明，貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱對(duì)晚期轉(zhuǎn)移性直腸癌患者的化療有效率和控制率分別為28.57%和59.52%,高于卡培他濱治療(11.90%和38.10%)。由此可見，貝伐單抗可有效提升晚期轉(zhuǎn)移性直腸癌患者的化療效果。與此同時(shí)，觀察組治療6個(gè)月、1年和2年后的無進(jìn)展生存率同樣高于同期對(duì)照組。在控制病情進(jìn)展和提高生存率方面，貝伐單抗還可進(jìn)一步提升卡培他濱的化療效果，充分反映出貝伐單抗的優(yōu)勢(shì)。另外，貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱治療后，患者血清表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)及人類表皮生長(zhǎng)因子受體(HER)水平降低幅度顯著更高。血清EGFR及HER水平降低，能夠反映出腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞侵襲能力減弱，腫瘤組織的生殖與增長(zhǎng)能力受到抑制。為了準(zhǔn)確判斷貝伐單抗在晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的療效，應(yīng)該結(jié)合患者用藥后的實(shí)際表現(xiàn)進(jìn)行評(píng)估，并密切關(guān)注其血壓變化，尤其需要重視貝伐單抗相關(guān)性高血壓的發(fā)生。李卉惠等[15]在臨床研究中指出，貝伐單抗相關(guān)性高血壓可以作為預(yù)測(cè)貝伐單抗應(yīng)用療效的因子，對(duì)于預(yù)后判斷有重要參考價(jià)值。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者接受貝伐單抗治療后，與未發(fā)生高血壓的患者比較，發(fā)生高血壓的患者疾病控制率更高，無進(jìn)展生存期更長(zhǎng)。但由于研究樣本量較少，還需持續(xù)深入研究，以尋求突破性的進(jìn)展。

劉瑩等[16]臨床研究表明，接受卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(XELOX)化療聯(lián)合貝伐單抗靶向治療和XELOX化療的結(jié)直腸癌患者中，前者治療有效率更高,CD3+、CD4+、CD8+以及自然殺傷細(xì)胞(NK)等T淋巴細(xì)胞亞群水平更優(yōu)，生存質(zhì)量更高，毒副反應(yīng)發(fā)生率更低，進(jìn)一步驗(yàn)證了貝伐單抗在治療療效和安全性方面的優(yōu)勢(shì)。因此，在晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床治療中，以貝伐單抗為代表的抗VEGF單克隆抗體具有很高的應(yīng)用價(jià)值。

2.2 抗EGFR單克隆抗體

劉志軍等[17]、劉浩聰?shù)萚18]研究中指出,EGFR在腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成中發(fā)揮著十分重要的作用,EGFR的表達(dá)程度越高，說明腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)越高。利用抗EGFR單克隆抗體，可有效治療晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌[19-22]。

2.2.1 西妥昔單抗:西妥昔單抗是一種抗EGFR單克隆抗體，可以有效抑制EGFR磷酸化，破壞腫瘤細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)條件，阻斷血管生成[23-27]。與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，在西妥昔單抗的協(xié)同作用下，可有效提升化療療效，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)于化療藥物的敏感度，進(jìn)而提高治療的特異性[28-30]。朱州等[31]臨床研究表明,60例KRAS野生型晚期直腸癌患者在應(yīng)用氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑(FOLFOX4)化療方案和氟尿嘧啶、依立替康聯(lián)合四氫葉酸鈣(FOLFIRI)化療方案的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用西妥昔單抗，患者機(jī)體免疫狀態(tài)和生存質(zhì)量均得到顯著改善，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，充分反映了西妥昔單抗的臨床應(yīng)用價(jià)值。劉順順等[32]研究發(fā)現(xiàn),FOLFIRI化療后,50.00%的患者得到有效治療;FOLFIRI化療聯(lián)合西妥昔單抗治療后,66.67%的患者得到有效治療;FOLFIRI化療聯(lián)合西妥昔單抗治療后，患者的SF-36評(píng)分提升幅度以及治療后的SF-36評(píng)分高于FOLFIRI化療，但是血小板減少、白細(xì)胞減少、肝功能受損等毒副反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異，說明西妥昔單抗治療是治療晚期結(jié)腸癌的一種安全、有效的方法。

2.2.2 帕尼單抗:帕尼單抗作為完全人源化IgG2單抗，適用于惡性腫瘤疾病的靶向治療?？笶GFR的功效包括:對(duì)于癌灶組織產(chǎn)生抑制和殺滅作用，防止癌灶的持續(xù)轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散，避免對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖產(chǎn)生刺激作用[33-35]。唐雪苗等[36]臨床研究表明，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者分別接受西妥昔單抗治療和帕尼單抗治療。接受西妥昔單抗治療的患者胸痛、心悸、呼吸困難以及心律失常等心血管不良反應(yīng)發(fā)生率為4.90%,而接受帕尼單抗治療患者心血管不良反應(yīng)發(fā)生率為4.20%。由此可見，在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的臨床治療中，西妥昔單抗與帕尼單抗均有著良好的療效及安全性。

張曉宇等[37]研究指出，曲妥珠單抗也是抗EGFR類靶向單抗類藥物，可以作為晚期或轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤臨床治療的良好選擇，聯(lián)合紫杉醇、卡鉑新輔助化療，可以獲得良好的預(yù)后。應(yīng)用單克隆抗體的靶向治療，能夠特異性地治療晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，局部殺滅腫瘤組織，有效延緩病情發(fā)展[38-40]。

3 結(jié) 論

綜上所述，單克隆抗體靶向治療，可有效控制晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的病情進(jìn)展，提高患者生存質(zhì)量。目前，單克隆抗體治療晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有多種選擇，但同樣存在諸多不足，需要持續(xù)深入研究，尋求進(jìn)一步突破。