孟磊，郭強(qiáng)

(盤錦職業(yè)技術(shù)學(xué)院，遼寧 盤錦 124000)

吲哚美辛(indometacin，IMC)是解熱鎮(zhèn)痛及非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥。吲哚美辛為類白色或微黃色結(jié)晶性粉末；幾乎無(wú)臭，無(wú)味[1-3]。本品在丙酮中溶解，在甲醇、乙醇、氯仿或乙醚中略溶，在苯中微溶，在甲苯中極微溶解，在水中幾乎不溶。根據(jù)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)對(duì)藥物的劃分，吲哚美辛屬于BCSⅡ類藥物，溶解度差，脂溶性好。對(duì)于BCSⅡ類藥物，溶解度差成為了其口服吸收的限速步驟[4-6]。因此解決吲哚美辛的溶解度差的問(wèn)題對(duì)于改善吲哚美辛的口服吸收具有重要的臨床意義。本研究采用溶劑蒸發(fā)法以PEG6000和PVPK30為材料制備吲哚美辛固體分散體，并對(duì)固體分散體的性質(zhì)進(jìn)行考查，研究PEG6000和PVPK30對(duì)吲哚美辛固體分散體的溶出速率的影響。

1 材料與儀器

吲哚美辛(純度99.9%，武漢遠(yuǎn)成共創(chuàng)科技發(fā)展有限公司)，PEG4000(聚乙二醇4000)和PVPK30(聚乙烯吡咯烷酮K30)(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，甲醇(分析級(jí)，天津市恒興化學(xué)試劑制造有限公司)，水浴鍋(上海愛(ài)朗儀器有限公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 樣品制備

2.1.1 固體分散體的制備 配置濃度為10 mg/mL的IMC甲醇溶液，取適量分散材料(PEG6000和PVPK30)加入上述溶液中(1∶1、1∶2、1∶5、1∶10)，超聲10 min，室溫密閉條件攪拌24 h，過(guò)夜揮干，乙醇洗滌載體表面藥物，約40 ℃條件下干燥，即得固體分散體。

2.1.2 物理混合物的制備 將吲哚美辛與分散材料按一定比例精密混合，先取少量分散材料置于研缽中，采用等量遞加法將吲哚美辛與其混勻，混合過(guò)80目篩，即得吲哚美辛與分散材料的物理混合物。

2.2 表征

2.2.1 粒徑測(cè)定 采用 Sympatec 粒度儀(德國(guó) Sympatec 公司)測(cè)定各樣品粒徑。將適量樣品放置在進(jìn)樣器中，根據(jù)粒徑大小和取樣量適當(dāng)調(diào)節(jié)漏斗間隙，激光束霧化的方式進(jìn)行測(cè)定。每個(gè)樣品連續(xù)測(cè)量3次。

2.2.2 飽和溶解度測(cè)定 將相當(dāng)于主藥5 mg的樣品(吲哚美辛固體分散體、吲哚美辛物理混合物、吲哚美辛原料藥)，分別置于不同介質(zhì)中(純水、PBS 緩沖液(pH=6.8)及鹽酸溶液(pH=3)50 mL，于25 ℃下 在恒溫水浴鍋中磁力攪拌12 h，離心，過(guò)濾，取續(xù)濾液。測(cè)定續(xù)濾液濃度，即到平衡溶解度。

2.2.3 溶出度的測(cè)定 按照2015年版《中國(guó)藥典》第四部通則中溶出度與釋放度測(cè)定法中的槳法，將固體分散體或物理混合物(相當(dāng)于原料藥5 mg)置于900 mL 溶出介質(zhì)PBS緩沖液(pH=6.8)中，介質(zhì)溫度為(37±0.5)℃，于10、20、30、45、60 min各吸取 2 mL 溶出液，過(guò)濾，取續(xù)濾液，測(cè)定續(xù)濾液濃度，并計(jì)算溶出度。

2.3 結(jié)果

2.3.1 粒徑測(cè)定結(jié)果 吲哚美辛、其固體分散體及物理混合物的粒徑測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表1、表2。

由表中數(shù)據(jù)可知，固體分散體與物理混合物之間的粒徑大小有一定的關(guān)系，IMC的物理混合物的粒徑普遍大于固體分散體的粒徑。根據(jù)由Noyes-Whitney方程可知，藥物的溶出速率與比表面積成反比，從而與藥物粒徑成反比，因此粒徑越小，比表面積越大，藥物的溶出速率越高。因此粒徑結(jié)果可能是吲哚美辛物理混合物的溶出速率普遍小于固體分散體的溶出速率的主要原因。

表1 IMC及其固體分散體的粒徑(X50)

表2 IMC及其物理混合物的粒徑(X50)

2.3.2 飽和溶解度的測(cè)定 吲哚美辛固體分散體及物理混合物在純水、PBS緩沖液(pH=6.8)和鹽酸溶液(pH=3.0)3種介質(zhì)中的飽和溶解度結(jié)果如表3、表4所示。

表3 不同載藥比例吲哚美辛PVPK30的固體分散體在不同溶劑中的溶解度(μg/mL)

表4 不同載藥比例吲哚美辛PVPK30的物理混合物在不同溶劑中的溶解度(μg/mL)

由表3和表4可以看出，在純水中，以PVPK30為載體的固體分散體在一定程度上提高吲哚美辛的飽和溶解度，其中PVPK30的比例越高，IMC-PVPk30的溶解度越大。這是由于隨著PVPK30的量的增加，對(duì)于IMC的分散度增加，進(jìn)而減小IMC的粒徑，增加IMC的比表面積。根據(jù)Noyes-Whitney方程可知，比表面積增加，藥物的飽和溶解度增加。

2.3.3 溶出度測(cè)定結(jié)果

吲哚美辛固體分散體及物理混合物在PBS緩沖液介質(zhì)中的溶出度結(jié)果如圖1和圖2所示。

圖1 IMC-PEG6000不同比例在PBS緩沖液(pH=6.8)溶出介質(zhì)中的溶出度

圖2 IMC-PVPK30不同比例在PBS緩沖液(pH=6.8)溶出介質(zhì)中的溶出度

溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果由圖1和圖2結(jié)果可知在比例在1∶1至10∶1范圍內(nèi)，PEG6000和PVPK30的載體量與累積溶出量成正相關(guān)。這說(shuō)明隨著載藥量的增加，滯留在分散材料表面的藥物可能越多，藥物在載體內(nèi)的存在狀態(tài)也就不同。因此在溶出實(shí)驗(yàn)中，60 min的溶出速率結(jié)果為：IMC-PVPK30(1∶1)> IMC-PVPK30(2∶1)> IMC-PVPK30(5∶1)> IMC-PVPK30(10∶1)。IMC-PEG6000(1∶1)> IMC-PEG6000(2∶1)> IMC-PEG6000(5∶1)> IMC-PEG6000(10∶1)。

3 討 論

PVPK30 是一種高分子聚合物，對(duì)于難溶性藥物的抑晶作用較強(qiáng)，常用作固體分散體的載體。其對(duì)于藥物的分散作用與藥物的量有一定相關(guān)性[7]。當(dāng)藥物量增加時(shí)，PVPK30對(duì)于藥物的分散作用減弱，藥物與PVPK30的飽和溶解度逐漸降低，因此IMC-PVPK30的溶出速率也就隨之降低[8- 9]，該結(jié)論與PEG6000的溶出速率變化一致，這也共同說(shuō)明固體分散體的溶出速率受到分散材料量的影響。另外PVPK30與PEG6000相比較，PEG6000在60 min內(nèi)的溶出速率高于PVPK30在60 min內(nèi)的溶出速率，這也說(shuō)明PEG6000對(duì)于難溶性藥物IMC的分散作用要強(qiáng)于PVPK30。